В ушах волосы: почему в ушах растут волосы у мужчин? Как навсегда их удалить?

Содержание

Триммер, бритва для волос на лице, в носу и ушах.

  • Профессиональная персональная бритва, незаменимый спутник в путешествиях.
  • Стильная форма, лучший подарок близкому человеку.
  • Изогнутое, гиппоалергенное лезвие из нержавеющей стали.
  • Система вращающихся лезвий для эффективного подстригания длинных волосков в носу и ушах.
  • Плавный мотор обеспечивает быстрое и безболезненное движение.
  • Избавляет от традиционной необходимости в ножницах для удаления неприглядных волос на лице, в носу и ушах, обеспечивая высокую степень безопасности.
  • Система вращающихся лезвий эффективно состригает волоски со стенок ушей или носа.
  • Безопасная конусообразная головка направляет волоски к лезвиям и защищает кожу от прямого контакта.
  • Белая кисточка для удаления остатков волосков с вашего триммера.
  • Чистая крышка для сохранения лезвий когда бритвой не пользуются.
  • Тонкая коническая головка защищает кожу от прямого контакта.
  • Резиновая сдвигающаяся кнопка вкл/выкл.
  • Беспроводная работа.
  • Сухая/влажная чистка с чистящей щеткой.
  • Удобная и безопасная.
  • Питание: 1 x 1.5V AA батарейка (не прилагается).
  • Размер: 13 x 3 x 2.5 см.
  • Комплектация:
  • 1 x Триммер/бритва/ для волос на лице, в носу, в ушах.

Уважаемые покупатели!

Рады приветствовать Вас в нашем интернет-магазине!

При покупке товара, Вы защищены от обмана, так как при создании интернет-магазина продавец проходит проверку, предоставляя о себе подробную информацию. Все денежные операции проходят в рамках Казахстанского  законодательства, нарушение которого ведет за собой уголовную ответственность.

Благодаря длительному сотрудничеству с лучшими китайскими производителями, мы предлагаем только лучшие товары, качество которых неоднократно проверенно нашими покупателями. Все товары изготавливаются с применением передовых технологий и из качественных материалов. Вам предоставляется возможность по доступной цене приобрести отличные товары!

Если есть вопросы по какому-либо лоту используйте функцию «Написать нам» или напишите мне непосредственно на электронную почту и я отвечу на них максимально подробно!

Товар в нашем интернет-магазине совершенно НОВЫЙ!

УСЛОВИЯ ПРИОБРЕТЕНИЯ:

Для того, чтобы приобрести данный товар, необходимо осуществить 100% предоплату в течении 3 рабочих дней на :

1. карту Казкоммерцбанка,  

2. карту Народного банка,

3. карту Евразийского банка,

4. пополнение QIWI кошелька,

5. пополнение кошелька Webmoney.

Доставка осуществляется в Ваше почтовое отделение государственной почтовой службой «Казпочта», по указанному Вами адресу

Оплатить вы можете в кассе любого отделения Казкоммерцбанка, Народного банка, Евразийского банка через интернет банкинг или терминалы!

После осуществления оплаты обязательно сообщите нам электронным письмом полный почтовый адрес и индекс вашего почтового отделения.

Трек код Вашей посылки я высылаю в течении 3-6 рабочих дней

УВАЖАЕМЫЕ ПОКУПАТЕЛИ!

Убедительная просьба, перед тем, как покупать данный лот, детально ознакомьтесь с описанием товара и нашими условиями Все возникающие вопросы задавайте до приобретения товара.

ДОСТАВКА ТОВАРА ПОД ЗАКАЗ ПРОИСХОДИТ 25-45 рабочих ДНЕЙ!!!

Сроки указаны при отправке заказа почтой Китая.

Я отвечаю только за отправку посылки и получение вами соответствующего товара, за скорость работы почты ответственность не несу, потому что время, проведенное посылкой на таможенном контроле в Алматы, может доходить до 6-9 дней. Поэтому срок доставки может быть не значительно увеличен! При отправке товара почтой Сингапура сроки варьируются от 20-25 рабочих дней!

C Уважением Виталий!

Машинки для стрижки, триммеры для бороды

Машинки для стрижки волос по интернету

Каждому из нас хочется всегда выглядеть безупречно, однако немаловажно и то, чтобы ежедневный уход за телом был простым и приятным. Добиться таких результатов без труда удастся, если в доме используются высококачественные приборы, среди которых и машинки для стрижки волос.

Благодаря этому прибору, Вы сможете привести в порядок прическу, придать форму бороде, быстро и качественно устранить ненужные волоски. Когда используются хорошие машинки для стрижки волос, очень просто стать самому себе стилистом. Машинка для стрижки волос позволяет достичь эффективных результатов, даже не имея профессиональных навыков. Поэтому в наше время для того, чтобы выглядеть безупречно, совсем не обязательно сразу же отправляться в кресло парикмахера.

Может показаться, что эти приспособления предназначены исключительно для представительниц слабого пола, но это ошибочно, так, к примеру, триммер для носа может понадобиться любому из нас. В наши дни мы не загоняем себя в рамки, поэтому подобные приборы годятся для мужчин, женщин,  детей – для каждого, кто заботится о своей внешности и постоянно старается выглядеть идеально. Гарантировать максимальный успех при использовании машинки для стрижки помогут прилагаемые насадки, которые позволяют создавать прически различной сложности.

Кроме того, для полноценного ухода за телом не обойтись также без разнообразных приборов для избавления от нежелательных волосков.

Так для ежедневного комфортного бритья мужчинам понадобится современная качественная электробритва. По принципу работы электрические бритвы делятся на два типа — сеточные и роторные. Для обладателей грубой кожи лучше выбрать бритву роторного типа, например, такую как бритва Philips. При чувствительной коже предпочтительнее электрическая бритва сеточного типа. Многие модели позволяют как сухое, так и влажное бритье.

Универсальный триммер для бороды и волос пригодится не только для представителей сильного пола, предпочитающих носить бороду. Различные насадки, прилагаемые в комплекте, наряду со стандартной функцией стрижки бороды, также помогут моделировать бороду, усы и бакенбарды, подравнивать волосы, ухаживать за бровями и висками, бережно удалять нежелательные волоски и выполнять многие другие функции.

Женщинам понравится специальная машинка для бритья зоны бикини — компактное, легкое, простое в использовании устройство для безопасного удаления нежелательных волосков на любых участках тела. Модели с водонепроницаемым корпусом, работающие от батареек или аккумуляторов, можно использовать и в душе.

Эпилятор для лица с очень маленькой насадкой позволит легко удалять нежелательные волоски даже в таких труднодоступных местах, как нос или уши. К тому же с помощью эпилятора волоски удаляются намного быстрее и эффективнее, чем пинцетом.

Сравнив технические параметры и характеристики нескольких аналогичных приборов, легче будет принять решение — какое изделие должно оказаться в вашей корзинке товаров. Определиться с тем, какие машинки для стрижки волос самые качественные, Вам помогут отзывы их владельцев, а широкий ассортимент товаров удовлетворит потребности и ожидания самых разборчивых клиентов. Ищите машинку для стрижки волос в носу и ушах, а быть может, присматриваетесь, где продается дешевле машинка для стрижки бороды? Вы там, где надо.

Не только машинки для стрижки волос, но и электрические бритвы самых известных торговых брендов в электронном магазине Pigu.lt могут быть приобретены на особо привлекательных условиях. Стоимость хорошей машинки здесь заставит задуматься, не пришла ли пора подарить себе или близкому человеку этот удобный и функциональный прибор? Тем более, что ежедневные процедуры красоты с ним станут более приятными. Специальные предложения на машинки для стрижки волос позволят сэкономить средства. Привлекателен и удобен способ приобретения этих приборов.
Машинки для стрижки волос по интернету
– альтернатива для каждого, кто планирует своё время и не любит тратить его на очереди в кассах магазинов. Достаточно выбрать – какой прибор вам подходит больше всего, и в ближайшее время товар будет доставлена к вам домой. В нашем интернет-магазине есть машинки для стрижки волос Philips, Wahl, Eldom, Esperanza, Babyliss, Remington, Micro Touch Max, AEG, Jata, Maestro, Severin, Clatronic, SOLAC, Braun, Moser и многих других фирм. Вы решили, какая из них окажется на вашей полке?

У Вас растут волосы на ушах? Вам необходимо СРОЧНО обратиться ЗА МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩЬЮ

Наличие волос на Ваших ушах — это предупреждение, которое Вы не должны игнорировать.

На дворе 2016 год, и к этому моменту многие из нас знают, что вызывает риск инфарктов или сердечнососудистых заболеваний. До какого-то момента генетика играет определенную роль — но большое влияние на это оказывает также наш образ жизни. Вес, или все остальное, курение — могут ли они вызвать коронарные заболевания сердца?

Но есть еще один фактор, о котором Вы, возможно, и не подозревали. Речь идет о Ваших ушах.

Согласно некоторым исследованиям, количество волос на Ваших ушах может быть показателем будущего здоровья Вашего сердца. А как так получается? В течение долгих десятилетий многие врачи и исследователи пытались найти решение этой задачи: простой ответ на этот вопрос Вы найдете ниже. Опустите щипцы и начинайте самообучение. Понимание того, как эти волосы связаны со здоровьем вашего сердца, может реально спасти Вашу жизнь.

Наличие волос в ушах может быть плохим знаком — и не только потому, что это некрасиво.

Согласно недавним исследованиям, существует реальная связь между сердечным приступом и волосами в ушах.

Звучит немного страшно, не так ли? По-видимому, в течение многих лет врачи замечали некоторую связь между ушами и здоровьем сердца.

Еще в 1973 году, доктор Сандерс Т. Франк вместе со своей командой определили, что диагональная складка мочки уха может указывать на заболевание коронарной артерии. В 1984 году другая группа ученых подтвердила данную теорию.

На самом деле, существует множество определяющих факторов, которые могут способствовать риску сердечных заболеваний.

В 2006 году доктор Эдстон Т. опубликовал в Американском журнале судебно-медицинских патологий свое исследование. Он заявил, что складка мочки уха имеет непосредственную связь с сердечнососудистыми заболеваниями у мужчин и женщин.

Кратко о длинной истории: ухо может указывать на заболевания сердца. Но это неединственный фактор.

Вес, возраст и история поколений также имеют свое место. Складка мочки ухо — лишь добавка ко многим факторам.

Как оказалось, люди с аналогичным ушным каналом имеют также много волос в самом канале.

Здесь много факторов: рост, вес, пол — все играет здесь определенную роль. Кто бы мог подумать!

Но если волосы в ушах сами по себе не вызывают заболевания сердца, то в чем же дело?

Отлично. Те же исследования показали, что много тестостерона = много волос по всему телу, включая уши.

Это объясняет то, что мы уже узнали.

Мужчины, у которых обычно много тестостерона в крови (и, как следствие, много волос на теле), больше склонны к сердечным заболеваниям, чем женщины. Но, опять-таки, это всего лишь один из факторов, но один из самых интересных!

источник

очередь! Чтобы обратить вспять потерю слуха, новые волосковые клетки должны сформироваться

Слух — удивительный процесс, и все благодаря 15 000 или около того крошечных волосковых клеток внутри нашей улитки — небольшого органа слуха в форме улитки во внутреннем ухе. Клетки называются волосковыми, потому что крошечные пучки стереоцилий, которые под микроскопом выглядят как волоски, располагаются поверх каждой волосковой клетки. Когда звуки слишком громкие слишком долго, эти связки повреждаются. Поврежденные волосковые клетки не реагируют на звук, вызывая шумовую потерю слуха.Поскольку волосковые клетки человека нельзя восстановить или заменить, потеря слуха часто бывает необратимой. (Посмотрите видео «Путешествие звука» от Noisy Planet, чтобы получить подробное объяснение того, как мы слышим.)

В течение многих лет ученые всего мира изучали, как отрастить и заменить поврежденные или разрушенные волосковые клетки для восстановления слуха. Однако, по мнению исследователей из Massachusetts Eye and Ear, замены волосковых клеток может быть недостаточно. Их компьютерное моделирование показывает, что для правильного функционирования новые волосковые клетки также должны быть организованы в определенном порядке.Исследование, финансируемое Национальным институтом глухоты и других коммуникативных расстройств (NIDCD), входящим в состав Национального института здравоохранения (NIH), было опубликовано в 2018 году в Proceedings of the National Academy of Sciences.

В нашей улитке есть два типа волосковых клеток: внутренние волосковые клетки (у нас около 3500 на ухо) и наружные волосковые клетки (у нас около 12000 на ухо). Внутренние волосковые клетки собирают и передают звуковую информацию в мозг через слуховой нерв. Внешние волосковые клетки, которые были в центре внимания этого исследования, усиливают звуки, помогая нам улавливать тихие звуки, заставляя их казаться громче.Наружные волосковые клетки также помогают нам различать высоту звука, даже если разница между двумя частотами очень мала. Наружные волосковые клетки образуют Y-образную форму, которая тысячи раз повторяется в улитке.

Используя компьютерное моделирование улитки мыши, исследователи показали, что наружные волосковые клетки могут выполнять свою работу только в том случае, если они являются частью этого Y-образного образования. Их результаты показывают, что две ветви Y-образной структуры (состоящие из структур, называемых клетками Дитерса, и фаланговых отростков клеток Дитерса), соединенные с наружными волосковыми клетками, также имеют решающее значение для чувствительности улитки к тихим звукам. .Ученые, работающие над методами регенерации наружных волосковых клеток, также должны будут выяснить, как восстановить это образование.

Громкие звуки — не единственный способ повредить волосковые клетки и вызвать потерю слуха; старение и некоторые жизненно важные методы лечения рака и другие лекарства также могут разрушать волосковые клетки в ухе. Хорошей новостью является то, что вы можете предпринять шаги, чтобы предотвратить потерю слуха от громких звуков, также известную как потеря слуха, вызванная шумом. Следуйте этим трем простым правилам:

  • Отойдите от звука.
  • Уменьшите громкость.
  • Носите средства защиты органов слуха, такие как беруши или наушники.

Эта работа была частично поддержана грантом R01 DC07910 Национального института глухоты и других коммуникативных расстройств.

Что делать, если вы нашли один длинный седой волос в ухе

Ты чуть не промахнулся. Ты собирался выйти из дома. Вы последний раз смотрели в зеркало, думая про себя: «Эй, неплохо». А потом поймал свет.
 
Что это было? Куда это делось?
 
Вы повернули голову. Вы снова проверили. Там! Почти невидимый блеск этого крошечного, крошечного… подождите… СВЯТОЙ ДЕРЬМО! СКОЛЬКО ДОЛГО ТАМ ПРОБИВАЛ ЭТОТ СОСУК? Это волосы в ушах длиной в милю.

Шаг первый: не волнуйтесь 

Выпей виски. Знаешь, как говорят: от него волосы на груди. (Не в ухо.)
 
Обратите внимание на одного из этих плохих парней на вашем соске? Вот как лучше всего избавиться от этого.

Шаг 2. Взгляните получше 

Согласно науке, вы никогда не увидите волосы в ушах в уединении собственной ванной комнаты. На самом деле, единственное зеркало, в котором видны волосы в ушах, — это зеркало в ресторане, который вы выбрали для завтрашнего свидания. (Второе место: зеркало, висящее над круассанами в зале заседаний, где вы собираетесь провести презентацию.)
 
Чтобы увидеть то, что глаз может так легко упустить, вам придется проявить творческий подход. Вынесите свое зеркало для бритья во двор.Идите туда, где есть естественный свет. Еще лучше, используйте свой телефон, чтобы сделать фото крупным планом. Со вспышкой, друг, со вспышкой. Приложите вещь к уху, как будто вы говорите не в ту сторону, отодвиньте ее на два дюйма. Щелчок.
 
(Примечание автора: когда я попробовал этот метод фотосъемки, чтобы понять, как его описать… Я НАШЕЛ ОДИН ДЛИННЫЙ СЕДОЙ ВОЛОС В МОЕМ УХЕ.)

Шаг 3. Узнайте, откуда они берутся

Самые опасные из этих усов зомби растут из части вашего уха, известной как козелок.Козелок — это та маленькая часть спереди, которую вы нажимаете, чтобы заблокировать кого-то, кто рассказывает вам конец «Во все тяжкие», или подробно описывает свою супружескую сексуальную жизнь, или взрывает Nickelback.
 
Предатель — я имею в виду козелка — такой маленький и скромный, но у него есть темная сторона. Буквально, его внутренняя сторона, та, что не освещена дневным светом, — это то место, откуда берутся волосы.

Шаг четвертый: атакуйте темную сторону козелка

Вы можете найти и выкорчевать скрытые волоски, аккуратно зажав пинцетом область позади козелка.Это как если бы вы уронили пульт от телевизора за диван и пытаетесь поднять его щипцами, не зная, где он находится. (Это сравнение работает: в обоих случаях вы будете удивлены тем, что найдете там.) Вот несколько конкретных советов по этому методу «сделай сам».
 
Если козелок предпримет контратаку, обратитесь к эксперту. Но в большинстве случаев регулярное выполнение этой проверки будет держать ночных существ в страхе. Вы не будете похожи на персонажа из Лабиринта.Вам не придется задаваться вопросом, ленивый ли у вашего партнера глаз. Вы не станете остро реагировать, когда кто-то назовет вас «выдающимся».
 
Все будет хорошо. Теперь проверьте другое ухо.

Этот контент создается и поддерживается третьей стороной и импортируется на эту страницу, чтобы помочь пользователям указать свои адреса электронной почты. Вы можете найти дополнительную информацию об этом и подобном контенте на сайте piano.io.

Генерация волосковых клеток внутреннего уха путем прямой конверсии первичных соматических клеток

Основные версии:

Следующие комментарии следует устранить путем дальнейших экспериментов или анализа:

1) На основании опубликованных данных следует оценить, экспрессируются ли первоначально идентифицированные 16 транскрипционных факторов вестибулярными волосковыми клетками.Сравнение iHCs с волосковыми клетками улитки уместно на основании обоснования, представленного в исследовании, но дальнейшее сравнение с вестибулярными волосковыми клетками может выявить еще более высокий уровень сходства.

Первоначально идентифицированные 16 транскрипционных факторов экспрессируются как волосковыми клетками улитки P1, так и волосковыми клетками утрикулярной системы, за исключением Zfp503. Фактор транскрипции Zfp503 экспрессируется только в волосковых клетках улитки. Основываясь на этом выражении, отсутствие Zfp503 в ИГХ может свидетельствовать о том, что отсутствие этого фактора транскрипции делает их более вестибулярными по своей природе, однако, как подтверждается графиком PCA (рис. 2 — дополнение к рисунку 1А), ИГХ не более подобно P1 cHCs или P1 uHCs, на общем уровне транскрипции.Будущий анализ отдельных клеток, включая добавление Zfp503 и других факторов транскрипции в наш коктейль для перепрограммирования, позволит лучше определить необходимые компоненты для дифференцировки определенных типов волосковых клеток из этих двух тканей, а также те компоненты, которые необходимы для созревания специфических клеток. подтипы волосковых клеток.

Рисунок, показывающий сравнение iHCs с первичными волосковыми клетками улитки P1 и волосковыми клетками утрикулярного отдела P1 с помощью анализа PCA, а также рисунок, показывающий уровни экспрессии 12 дополнительных репрограммирующих факторов транскрипции, протестированных вместе с Six1 , Atoh2 , Pou4f3 и Gfi1 были добавлены к рисунку 2 — дополнение к рисунку 1A, D и обсуждены в разделе «Результаты» (подраздел «Индуцированные волосковые клетки транскрипционно напоминают первичные волосковые клетки ювенильных мышей») и в разделе «Обсуждение» (подраздел «Эффективность перепрограммирования и уровень зрелости IHCs»). Гистограммы экспрессии (рис. 2 — дополнение к рисунку 1A и рис. 2D) теперь представлены в подсчетах Rlog вместо FPKM, поскольку теперь мы считаем, что FPKM из количественной оценки на уровне генов усложняется односторонним секвенированием по сравнению с парным секвенированием и различиями в библиотеке. подготовка. Вместо этого мы включили уровень экспрессии 12 дополнительных факторов перепрограммирования в качестве подсчета Rlog (рис. 2 — дополнение к рисунку 1D). Данные, добавленные к дополнительному рисунку, указывают на сходство iHC с двумя первичными типами волосковых клеток.Отмечая различия в PCA, становится ясно, что индуцированные волосковые клетки не больше похожи друг на друга на этой стадии созревания.

Мы благодарим нашего рецензента за предложение включить эти данные и объяснение.

2) Анализ поглощения красителя FM: изображения на рисунке 6C не совсем убедительны. Например, было бы полезно с интерпретацией увидеть поглощение FM в нативных волосковых клетках по сравнению с iHCs в этой установке совместного культивирования.

Мы согласны с рецензентом, и хотя наши данные ясно указывают на быстрое и избирательное поглощение FM4-64 репрограммированными волосковыми клетками, мы признаем, что изображения не оптимальны.Проблема заключалась в накоплении клеточного детрита в монослойной культуре эмбриональных фибробластов мыши, из которой происходят индуцированные волосковые клетки. И живой ядерный краситель (NucBlue), и FM4-64 быстро метят остатки, связанные с этими культурами. Мы попытались повторить эти эксперименты в контексте наших совместных культур в надежде, что индуцированные волосковые клетки можно будет отслеживать наряду с первичными волосковыми клетками, встроенными в формирующиеся эпителиальные островки (рис. 6 и рис. 6 — приложение к рисунку 1).К сожалению, эти эксперименты были прерваны из-за отключения вируса Короны как раз в тот момент, когда мы начинали закладывать культуры.

Вместо новых экспериментов мы вернулись к исходным изображениям для рисунка 6C и, используя ImageJ, обрезали меньшую область и отфильтровали изображения по «минимальной интенсивности фона». Этот фильтр измеряет минимальную интенсивность сигнала на изображении и применяет фильтр для удаления минимального сигнала по всему изображению. Этот шаг модификации использовался одинаково на всех каналах, чтобы гарантировать, что фильтрация не изменяет изображение смещенным образом.Мы также смогли включить изображение того же лечения FM, проведенного на диссоциированных первичных волосковых клетках трансгенных мышей P1. Первичные волосковые клетки экспрессируют репортер Atoh2 ::nGFP и накапливают краситель FM в те же сроки (после 30-секундной обработки), что и индуцированные волосковые клетки. В изображении iHC и основном изображении HC использовался один и тот же масштаб 25 мкм и один и тот же фильтр минимальной интенсивности фона. Мы считаем, что это изменение улучшает качество наших изображений, и надеемся, что обозреватели сочтут эти изменения достаточными, чтобы четко продемонстрировать быстрое поглощение красителя индуцированными волосковыми клетками.

Мы воспользовались этой возможностью, чтобы реорганизовать рисунок 6. Части текста, соответствующие FM-изображениям, были перемещены в подраздел «Индуцированные волосковые клетки демонстрируют зависящие от напряжения ионные токи», поэтому он идет после части текста, посвященной электрофизиологии. Это также привело к тому, что мы переименовали панели рисунков, чтобы они соответствовали измененному рисунку 6. Был предоставлен новый рисунок 6, и легенда к нему изменилась соответствующим образом. Раздел «Материалы и методы» также был изменен соответствующим образом.

3) В сигнатурных генах клеток Меркеля отсутствуют некоторые классические маркеры, такие как Sox2, Isl1, Krt20. Возможно ли, что этот набор данных содержит смесь кератиноцитов и клеток Меркеля?

Что касается анализа GSEA, то он был сконструирован из генов, которые были уникальными для каждого отдельного анализируемого типа клеток (MEF, HC, MC, GUT, CGP), таким образом исключая те гены, которые экспрессируются в любых двух типах клеток. Гены , Sox2, и Isl1 экспрессируются в клетках Меркеля, но также экспрессируются в первичных волосковых клетках, поэтому они были исключены из наборов клеточно-специфических генов. Точно так же ген Krt20, будучи характерным маркером клеток Меркеля, также экспрессируется в секреторных клетках кишечника. Списки генов, созданные для анализа GSEA, предназначались для представления генов, специфичных только для одного из типов клеток, в целях сравнения нескольких типов клеток. Это позволило провести общее сравнение между индуцированными волосковыми клетками с MEF, HC, MC, CGP и GUT в качестве группы и позволило улучшить статистический анализ.

Мы изменили текст, включив в него следующее предложение: «Программа GSEA идентифицировала списки генов, исключительные для каждого типа клеток; эти списки генов включали только те гены, которые не экспрессировались ни в каких двух типах клеток.

Необходимо обсудить следующие комментарии:

1) Мощным экспериментом, который предполагает возможность перевода, было бы добавление коктейля к культурам маточек грызунов, обработанным аминогликозидом. Авторы уже пытались провести этот эксперимент? Если да, то следует обсудить результаты.

Описанный выше эксперимент еще не проводился, но он есть в списке. Мы работаем над созданием минимального количества полицистронных конструкций AAV для нашей комбинации факторов транскрипции SAPG.Доставка AAV только недавно была успешной в контексте внутреннего уха и позволит нам проводить репрограммирование в эксплантатах органа Кортиева органа или маточки, а также in vivo. Наши будущие эксперименты будут заключаться в удалении некоторых или всех первичных волосковых клеток с использованием либо аминогликозидов, либо мышей DTR. После абляции мы введем репрограммирующие факторы транскрипции, чтобы увидеть, сможем ли мы преобразовать первичные поддерживающие клетки в судьбу, подобную волосковым клеткам, в контексте интактного органа Корти или маточки, как in vitro, так и in vivo.Мы изменили Обсуждение, чтобы включить предложения по этому направлению исследований.

2) Постнатальный день 8 (P8) поддерживающие клетки улитки: автор объясняет, что поддерживающие клетки стали интересной мишенью для управления дифференцировкой HC, но они не ясно объясняют, почему они выбрали P8 для эксперимента по трансдукции вируса. Скорость дифференциации УВ на самом деле весьма многообещающая (71%). Было бы интересно посмотреть, может ли перепрограммирование SC P14 достичь аналогичной эффективности.Авторы уже пытались провести этот эксперимент? Если да, то следует обсудить результаты.

Мы не пытались провести этот эксперимент с использованием СК P14 из-за технических проблем, связанных с рассечением, диссоциацией, культивированием и сортировкой внутреннего уха с помощью FACS на более поздних постнатальных стадиях. Существует латентная способность поддерживающих клеток кортиева перинатального органа к трансдифференцировке в ответ либо на ингибирование Notch, либо на сверхэкспрессию Atoh2 (Kelly et al., 2012; Маасс и др., 2015). Эта способность присутствует на P1 (White et al., 2006), но исчезает на P6. P8 был выбран как самый поздний момент времени, когда височная кость все еще достаточно мягкая, чтобы можно было надежно подготовить опорные клетки, очищенные с помощью FACS. Используя поддерживающие клетки P8 в качестве нашего исходного материала для вирусной трансдукции с репрограммирующими факторами транскрипции, мы свели к минимуму возможность спонтанной трансдифференцировки в эксперименте.

Мы изменили подраздел « Six1 , Atoh2 , Pou4f3 и Gfi1 способны перепрограммировать постнатальные и взрослые соматические клетки», чтобы объяснить использование стадии развития поддерживающих клеток P8.

3) Волосковые клетки улитки Atoh2-GFP+ postnatal day1 (P1) сортировали и использовали для идентификации 16 транскрипционных факторов. Как насчет более поздних постнатальных стадий созревания волосковых клеток улитки? Будет ли эта транскрипционная информация полезна для создания более зрелых/функциональных волосковых клеток?

В то время, когда эти эксперименты были начаты, у нас не было надежных транскриптомов старых волосковых клеток, которые, как известно, трудно профилировать из-за сложности получения достаточного количества жизнеспособных клеток, чистых с помощью FACS.Кроме того, мы чувствовали, что P1 представляет собой хорошую популяцию-мишень, поскольку представляет собой дефинитивные волосковые клетки, которые не вернутся к фенотипу предшественников, если Atoh2 будет нокаутирован (Maass et al., 2015). Таким образом, эта Atoh2 -независимость предполагает, что если бы мы могли довести их до этой стадии, то последующее созревание было бы возможно на основе начальной генной иерархии, зависящей от Atoh2 . Конечно, это были догадки, но они отражают наши рассуждения в то время, когда ничего не было известно о возможности перепрограммирования неродственных соматических клеток на судьбу волосковых клеток.

В том случае, как мы обсуждали, индуцированные волосковые клетки, которые мы произвели, не являются полностью зрелыми, и действительно, происходит приживление с первичными волосковыми клетками и поддерживающими клетками в наших совместных культурах (рис. 6 и рис. 6 — рисунок, приложение 1). ) лишь незначительно улучшает их молекулярную зрелость. Мы согласны с тем, что вполне вероятно, что для достижения зрелости потребуются дополнительные факторы транскрипции, и поиск наших, теперь доступных, старых транскриптомов продолжается. В следующей итерации этих экспериментов мы проверим несколько дополнительных факторов транскрипции, которые, как мы надеемся, вызовут более зрелый тип клеток в процессе перепрограммирования.Мы добавили это предложение в Обсуждение.

С др. стороны, идентификация факторов транскрипции в клетках atoh2+ предполагает, что atoh2 является самой первой волосковой клеткой, специфицирующей фактор транскрипции. Может быть, существуют факторы транскрипции выше atoh2, которые улучшат скорость индукции волосковых клеток?

Мы согласны с этим комментарием, и действительно, наш коктейль факторов транскрипции включает Six1 , который экспрессируется выше по течению от Atoh2 и может способствовать подготовке эпигенетического ландшафта сенсорных зачатков.Эта гипотеза будет проверена в контексте анализа перепрограммирования отдельных клеток, который мы планировали до того, как вирус Короны отключил нас.

Другая причина, по которой мы согласны с этой идеей, заключается в том, что мы обнаружили, что, хотя Atoh2 технически является эпистатическим по отношению к Pou4f3 , Atoh2 требует активности Pou4f3 для доступа к большей части своего таргетома (в процессе подготовки). Т.о., наш беспристрастный выбор факторов репрограммирования идентифицировал два фактора, Atoh2 и Pou4f3 , которые синергизируют, чтобы управлять экспрессией фенотипа волосковых клеток.Мы полагаем, что существуют дополнительные синергии, которые, вероятно, будут важны во время созревания волосковых клеток, и что использование недавно сконструированных репортеров для более зрелых маркеров позволит провести столь же беспристрастный отбор TF, которые действуют на более низких уровнях в сети регуляции генов волосковых клеток.

Мы благодарим рецензента за этот вопрос и добавили короткое предложение в обсуждение, чтобы объяснить, что выражение Six1 предшествует активации Atoh2 в развивающемся органе Корти (подраздел «Эффективность репрограммирования и уровень зрелости ИГХ»).

4) Авторы обсуждают тот факт, что профили экспрессии генов iHCs нельзя сравнивать с зарождающимися подтипами вестибулярных или улитковых волосковых клеток, потому что подтипы вестибулярных и улитковых волосковых клеток слишком похожи, что препятствует сравнению с целью статистически обоснованной классификации. Обсуждение: «… мы не можем статистически классифицировать…» вводит в заблуждение, поскольку предполагает, что авторы пытались провести такое сравнение. На самом деле было бы очень интересно, если бы авторы выполнили это сравнение, и результаты действительно неубедительны, или, если сравнение не было предпринято, утверждение следует удалить и заменить обсуждением того, как ИГХ можно сравнить с эмбриональными стволовыми клетками. сгенерированные или полученные из органоидов внутреннего уха волосковые клетки.

Фактически мы выполнили сравнение iHCs с волосковыми клетками улитки P1 и волосковыми клетками утрикулярной системы P1 и теперь включили этот анализ в виде графика PCA на рис. » над). Это изменение обсуждалось в разделе «Результаты» (подраздел «Индуцированные волосковые клетки транскрипционно напоминают первичные волосковые клетки ювенильных мышей») и в разделе «Обсуждение» (подраздел «Эффективность перепрограммирования и уровень зрелости iHCs»).0

Сравнение GSEA проводилось только в контексте получения сигнатурного набора генов. Мы не имели в виду, что утрикулярные волосковые клетки неотличимы от волосковых клеток улитки. Они имеют большие транскрипционные различия. Однако с целью отбора генов, которые демонстрируют эксклюзивную экспрессию во всех Atoh2 положительных типах клеток в этом исследовании, утрикулярные и кохлеарные волосковые клетки различались в первую очередь по интенсивности экспрессии, а не исключительности.

5) Фибробласты кончика хвоста 6-месячной взрослой мыши имеют только 0.006% коэффициент конверсии. Могут ли авторы предположить, как можно повысить эффективность перепрограммирования? Морфология iHCs, полученных из взрослых фибробластов кончика хвоста, также отличается от других типов клеток, полученных в этом исследовании. Это были редкие отдельные клетки. Однако iHC, полученные как из MEF, так и из SC P8, образовывали кластеры. Соматические клетки человека будут наиболее трансляционной мишенью для перепрограммирования, поэтому повышение эффективности будет иметь решающее значение. Некоторое обсуждение этого оправдано.

Фибробласты кончика хвоста (TTF) обычно используются в исследованиях по перепрограммированию в качестве доказательства того, что зрелые типы соматических клеток из альтернативных эмбриональных линий могут быть перепрограммированы.Было показано, что их перепрограммирование гораздо менее эффективно, независимо от типа клеток-мишеней, и обычно требует дополнительного добавления среды (Liu et al., 2011; Lalit et al., 2016). Кроме того, их трудно культивировать, размножать и заражать. Чрезвычайно низкая скорость конверсии, о которой сообщается в рукописи, типична для этого типа клеток во многих других протоколах перепрограммирования независимо от типа клеток-мишеней. Мы полагаем, что низкая скорость конверсии также способствовала различиям в морфологии, поскольку просто не было достаточного количества перепрограммированных клеток, чтобы вызвать тип кластеризации, наблюдаемый при MEFS.Кроме того, вполне вероятно, что эпигенетический ландшафт TTF значительно отличается от менее зрелых MEFS и, конечно, от более высокородственных поддерживающих клеток P8. Мы надеемся, что в будущем это будет способствовать успеху перепрограммирования in vivo, что с трансляционной точки зрения является одной из наших долгосрочных целей. Действительно, мы предполагаем, что, в отличие от TTF, выжившие опорные клетки у давно оглохших мышей и людей, вероятно, обладают эпигенетической памятью, которая больше похожа на волосковые клетки, которые имеют непосредственную линию развития, по сравнению с отдаленно связанным типом клеток, таким как ТТФ.Мы благодарим рецензента и изменили текст, чтобы включить этот вопрос в подраздел « Six1 , Atoh2 , Pou4f3 и Gfi1 способны перепрограммировать постнатальные и взрослые соматические клетки».

6) Подраздел «Индуцированные волосковые клетки транскрипционно напоминают первичные волосковые клетки ювенильных мышей», последний абзац: интересно отсутствие экспрессии Zfp503. Приведет ли добавление этого TF к увеличению зрелости? то есть больше генов HC и меньше генов MEF, но без увеличения эффективности перепрограммирования, как измерено для рисунка 1/рисунок 1 — приложение к рисунку 1.Zfp503 может быть кандидатом на усиление перепрограммирования на другом уровне по сравнению с четырьмя другими TF.

Обсуждение не принимает во внимание вывод о том, что экспрессия Zfp503 не обнаружена в iHC. Было бы полезно узнать больше о том, улучшит ли добавление этого фактора зрелость перепрограммированных клеток; особенно потому, что обоснование того, почему Gata3 может быть кандидатом, кажется неясным в Обсуждении (подраздел «Эффективность перепрограммирования и уровень зрелости iHC», третий абзац).

Zfp503 представляет собой фактор транскрипции, в высокой степени экспрессируемый в волосковых клетках улитки P1 по сравнению с волосковыми клетками утрикулярной части P1. Возможно, что отсутствие Zfp503 в iHC предполагает отсутствие спецификации улитки, однако это неясно, учитывая наши результаты объемного секвенирования РНК, как обсуждалось в ответе на вопрос 1 «Основных изменений». Добавление Zfp503 к коктейлю факторов транскрипции SAPG сократило активацию репортера вдвое (см. рисунок 1 — дополнение к рисунку 1G), и поэтому для целей этого протокола перепрограммирования первого поколения он не использовался в окончательном коктейле.Тем не менее, мы согласны с нашим рецензентом, что его включение в последующие эксперименты может быть чрезвычайно интересным в отношении созревания HC, а также внутренней и внешней дифференциации. Следующая итерация этих экспериментов будет проанализирована с использованием одноклеточных RNAseq и ATACseq для анализа дополнительных TF, которые были предложены нашим биоинформационным анализом. Мы изменили текст в Обсуждении, чтобы включить краткое обсуждение этого гена.

7) Совместное культивирование отсортированных иГХ Atoh2-GFP+ и диссоциированного органа P1 дикого типа Корти:

• Пытались ли авторы совместно культивировать iHCs с интактной культурой кохлеарного эксплантата P1? Пытались ли авторы совместно культивировать ИГХ с диссоциированными поддерживающими клетками P1 (т.е. отсортировав родные волосковые клетки)? Некоторое обсуждение этих альтернатив было бы полезным.

• С технической точки зрения авторам следует дать более точное определение «кортиева органа». Какие конкретные типы клеток включены в эту культуру? Есть ли какая-то согласованность в типах опорных клеток, которые в конечном итоге окружают iHC?

Кортиев орган, используемый в кокультурах, представляет собой эпителиальный препарат, состоящий из сенсорного эпителия с небольшим участком окружающей мезенхимы (описано в разделе «Материалы и методы»).Присутствие диссоциированной периотической мезенхимы в кокультурах необходимо для самоорганизации в эпителиальные островки (Doetzlhofer et al., 2004; White et al., 2006). Мы протестировали очистку и добавление мезенхимы и сенсорного эпителия по отдельности, но обнаружили, что приготовление препарата с обоими обеспечивает более стабильное совместное культивирование по неясным причинам. Мы изменили предложение, чтобы четко указать типы клеток, добавленные во время протокола совместного культивирования в подразделе «Морфологическая характеристика индуцированных волосковых клеток».

8) Подход к скринингу: Авторы должны предоставить более подробную информацию о программном обеспечении для автоматической сегментации, используемом для количественной оценки. Основываясь на изображениях на рисунке 7B, трудно отличить родные HCs от iHCs. Как они подошли к бенчмаркингу своего конвейера анализа? Возможно, некоторые пороговые изображения с разных стадий пайплайна придадут читателю уверенности.

Эксперименты на рис. 7, описывающие наши эксперименты по ототоксичности, проводились на перепрограммированных iHC из MEF, а не на совместных культурах, поэтому первичные HC не присутствовали.Анализы выживания на iHC и первичных волосковых клетках проводились независимо друг от друга, поскольку обе системы используют один и тот же репортер Atoh2 ::nGFP. Включение первичных культур волосковых клеток было сделано только для сравнения. Смысл эксперимента заключается в создании эффективного анализа, который можно было бы использовать для высокопроизводительного скрининга наркотиков. Добавление первичных клеток из кортиева органа вызовет образование эпителиальных островков, которые труднее изобразить, и, таким образом, спутает эту цель.

Автоматический подсчет клеток использовал пороги для размера, интенсивности и округлости сигнала Atoh2 :: nGFP (как описано в Материалах и методах). Поскольку GFP был локализован в ядре в индуцированных волосковых клетках, а также в первичных волосковых клетках, использовались одни и те же параметры количественного определения. Изображение выполняется с 10-кратным увеличением, а параметры рецепта подсчета ядер включают в себя: коэффициент удаления фона (удаляет вариации фона), пороговое значение контрастности (позволяет пользователю настраивать чувствительность обнаружения), коэффициент сглаживания (сглаживает границы ядер), минимальный и максимальный размер объекта (объекты объекты, не входящие в указанный диапазон размеров, будут удалены) и разделительный фильтр (разделяет соседние объекты).Все эти параметры были оптимизированы с использованием эталонных 10-кратных изображений репортера Atoh2 ::nGFP. В подразделе «Индуцированные волосковые клетки резюмируют чувствительность к гентамицину, известному ототоксину» приводится p-значение, которое представляет собой сравнение 20 лунок, подсчитанных вручную и автоматически.

Ответ автора. Изображение 1 является репрезентативным изображением одной лунки 96-луночного планшета. Колодец изображается как 16 отдельных плиток, которые затем сшиваются вместе. Если рецензенты хотят, чтобы это было добавлено к дополнительным данным, мы можем включить это.

https://doi.org/10.7554/eLife.55249.sa2

Терапия, от которой волосы в ушах полезут

Новый подход к генной терапии привел к первому крупному успеху в продолжающихся усилиях по разработке методов борьбы с глухотой из-за повреждения внутреннего уха.

Высокоспециализированные эпителиальные клетки, известные как «волосковые клетки», расположенные внутри структуры внутреннего уха, называемой улиткой, играют центральную роль в слуховой системе млекопитающих, поскольку они непосредственно участвуют в преобразовании вибраций звуковых волн в сигналы, которые может интерпретироваться мозгом. Повреждение этих клеток может иметь серьезные последствия для слуха, а дегенерация и потеря волосковых клеток — как по естественным, так и по неестественным причинам — является одной из наиболее распространенных причин возникновения глухоты.Важно отметить, что тело не заменяет потерянные волосковые клетки самостоятельно, поэтому на исследователей возлагается ответственность за разработку стратегий восстановления этих ценных клеток.

Группа американских и японских исследователей под руководством Йехоаша Рафаэля из Мичиганского университета (Анн-Арбор) приняла вызов, сосредоточив свое внимание на Atoh2 , гене, который, как известно, играет важную роль в дифференциации волос. клеток в период эмбрионального развития. Предыдущие исследования показали, что действие Atoh2 может индуцировать несенсорные клетки в улитке для образования новых волосковых клеток; Рафаэль и его коллеги попытались выяснить, может ли опосредованный вирусом перенос этого гена во внутренние уши оглушенных морских свинок помочь восстановить рост волосковых клеток и слух ( Nat.Мед. , март).

Они химически оглушили животных таким образом, что практически все волосковые клетки были уничтожены, а затем обработали поврежденные улитки аденовирусным вектором, содержащим ген Atoh2 . Произошла эффективная трансдукция гена и его экспрессия в несенсорных клетках улитки, и в течение 8 недель было обнаружено большое количество волосковых клеток, при этом наиболее эффективное восстановление происходило вблизи места инъекции.

Существует два основных типа волосковых клеток: наружные клетки (ВВК), которые усиливают вибрационные сигналы, и внутренние клетки (ВВК), которые фактически передают информацию в мозг через слуховой нерв.Этот подход генной терапии оказался наиболее эффективным при восстановлении IHC, и эти клетки стали полностью дифференцированными и относительно хорошо организованными; OHC, с другой стороны, обычно не достигают полного созревания. Тем не менее, к 8 неделям лечения в значительной степени восстановилась акустическая чувствительность животных, что определялось широко используемым тестом на слух, и это восстановление оставалось постоянным, по крайней мере, в течение нескольких недель после этого.

Исследователи предполагают, что Atoh2 может запускать зрелые несенсорные клетки в улитке для пролиферации и редифференцировки в виде волосковых клеток, или что, возможно, улитка содержит неизведанный клад стволовых клеток, которые реагируют на этот ген.Ясно, что потребуется гораздо больше исследований, но эти ранние результаты, по крайней мере, дают новые надежды на восстановление утраченного слуха.

Об этой статье

Процитировать эту статью

Терапия, от которой у вас в ушах полезут волосы. Lab Anim 34, 12 (2005). https://doi.org/10.1038/laban0405-12a

Скачать цитату

Поделиться этой статьей

Любой, с кем вы поделитесь следующей ссылкой, сможет прочитать этот контент:

Получить ссылку для общего доступа

Извините, ссылка для общего доступа в настоящее время недоступно для этой статьи.

Предоставлено инициативой Springer Nature SharedIt по обмену контентом.

Как мы слышим

Слух — одно из пяти чувств. Это помогает нам понять окружающий мир. Узнайте больше о том, как мы слышим.

Ваши уши полностью развиты при рождении. На самом деле, вы способны реагировать на звуки еще до рождения. В младенчестве вы сразу же слышите тихие и громкие звуки.

Итак, как ты слышишь?

У вашего уха есть три части, которые ведут к вашему мозгу.Этими частями являются наружное ухо, среднее ухо и внутреннее ухо.

Наружное ухо

Наружное ухо включает ушную раковину и слуховой проход. Ушная раковина — это часть вашего уха, которую вы видите по бокам головы. Это хрящи и мягкие ткани, а не кости. Это помогает ему сохранять форму, но оставаться гибким. Звуки идут в ушную раковину и вниз по слуховому проходу. Ушная раковина помогает понять, откуда исходят звуки.

Среднее ухо

Барабанная перепонка находится в конце слухового прохода.Здесь начинается ваш среднего уха . В среднем ухе есть три крошечные косточки, называемые косточками . Эти три кости образуют цепочку от барабанной перепонки до внутреннего уха. Барабанная перепонка двигается вперед и назад, когда на нее попадает звук. Различная высота тона или то, насколько высок или низок звук, заставляют барабанную перепонку двигаться в большей или меньшей степени. Барабанная перепонка приводит в движение мелкие кости. Это движение посылает сигнал во внутреннее ухо.

Внутреннее ухо

Ваше внутреннее ухо помогает как слышать, так и сохранять равновесие.Улитка — это слуховая часть внутреннего уха. Полукружные каналы являются частью вашей балансировочной системы.

Улитка костистая и похожа на улитку. Внутри него есть жидкость и волосковые клетки. Когда кости в среднем ухе двигаются, жидкость во внутреннем ухе начинает двигаться. Это движение активирует волосковые клетки. Не все волосковые клетки двигаются одновременно. Разные волосковые клетки двигаются для разных звуков.

Волосковые клетки преобразуют движение в электрические сигналы.Эти сигналы проходят через слуховой нерв в мозг. Ваш мозг воспринимает эти электрические сигналы как звуки. Затем ваш мозг должен выяснить, что означают звуки и как на них реагировать. Вот так мы слышим.

Внутреннее ухо также помогает контролировать равновесие. Части вашего внутреннего уха, которые помогают с балансом, делят то же пространство и жидкость, что и улитка. Этими частями являются полукружные каналы , маточка и мешочек .

Потеря слуха

У некоторых детей при рождении наблюдается потеря слуха.Одна или несколько частей уха могут работать не так, как должны. Некоторые дети теряют слух по мере взросления. А некоторые взрослые теряют слух из-за громких звуков, болезни или возраста. Если вы считаете, что у вас может быть потеря слуха, обратитесь к аудиологу для проверки.

Чтобы найти ближайшего к вам аудиолога, посетите сайт ProFind.

Уши как волосы — ТВ-тропы

Ошибки: Мне нравятся твои волосы.
Лола: Спасибо, хех. Это мои уши.

Многие медиа-звезды Funny Animals, и, как мы все знаем, у некоторых животных довольно длинные уши, например, у кроликов и различных пород собак.В природе эти уши служат для улучшения слуха или регулирования температуры тела, но как только вы ставите животное на две ноги, уши служат для другой цели. Очень часто персонажи Funny Animal относятся к своим длинным ушам как к волосам. Заплести уши настоящему животному было бы очень больно, но у Веселых Животных, похоже, нет проблем с этим.

Этот троп особенно распространен у самок животных. Чаще всего это происходит у цивилизованных животных, забавных животных и зверолюдей, но может проявляться у животных на любом уровне скользящей шкалы антропоморфизма.

Чтобы узнать о другом мультяшном образе уха животного, см. Ear Notch.


Примеры

    открыть/закрыть все папки 

    Аниме и манга 

  • Перевернутое в Shitsurakuen : У Томоко Оаши волосы, которые, по словам главного героя (Сора Химото), похожи на уши.
  • Усавич : Путин завязал уши узлом.
  • Росарио + Вампир : Кошачьи уши Нэкономэ-сенсей сливаются с ее волосами, создавая впечатление, что это просто еще один слой волос с перьями.
  • Конфеты из набора Smile Pretty Cure! , чьи уши на протяжении всего шоу стилизованы по-разному, обычно в виде закрученных девичьих косичек.
  • Мориритчи из Тамагочи носит уши в форме конуса и часто носит несколько украшений для волос. Когда они не торчат, как обычно, ее уши свисают вниз, делая ее похожей на вислоухого кролика.
  • Перевернутый в Yu-Gi-Oh! ZEXAL : Кэти укладывает волосы так, чтобы они выглядели как кошачьи уши, в рамках своей темы «Девушка-кошка».

    Азиатская анимация 

    Комиксы 

  • Усаги Ёдзимбо : Герой, Миямото Усаги, чаще всего собирает уши в самурайский хвост (и родился из рисунка самурайского кролика). Когда он надевает шляпу или шлем, они полностью исчезают. Абажур однажды, когда Усаги думает, что он слышал, как его сын кричит ему издалека (так и было), и задается вопросом, не слишком ли он завязал уши.
  • Звездные войны : Женщины-гунганы часто завязывают уши.
  • Хани Банни из комиксов Looney Tunes уложила бы ей уши.

    Фильмы — Анимация 

  • Дисней Дамбо . Прежде чем он попытается участвовать в трюке с толстокожей пирамидой, Дамбо завязывают уши над головой, чтобы он не наткнулся на них. Угадай, что произойдет, пока он бежит к трамплину.
  • В Кто подставил кролика Роджера Роджер выжимает воду из ушей. И все же ему больно, когда Эди берет его за уши, потому что ему это не кажется забавным.
  • Лола Банни из франшизы Looney Tunes завязывает уши в хвост.
  • Леди из Леди и Бродяга часто позирует с ушами, уложенными в виде волос, или откидывает уши назад, как в рекламе шампуня, создавая впечатление длинных развевающихся локонов.
  • Уиппет-ангел (позже названный «Аннабель») в «Все псы попадают в рай» уши завязаны в конский хвост. В промежутке между сиквелом и сериалом она была переработана так, чтобы у нее вообще не было ушей, к большому замешательству фанатов.
  • Саша из All Dogs Go to Heaven 2 имеет тот же тип ушей, что и Леди, и обращается с ними так же, даже щелкает одним из них за головой небрежным взмахом лапы, при этом они иногда падают перед ней глаза, особенно когда она знойная.
  • Дикси из Лисица и гончая 2 тоже имеет такие же уши — кажется, что-то подобное у самок собак Диснея — и обращается с ними так же, даже носит черный бант, что должно быть физически невозможно .
  • Жоржетта из Oliver & Company использует свои уши в качестве волос во время «Perfect Is Not Easy», например, натягивая бигуди на ухо, чтобы оно выглядело завитым.
  • Служанка Мэриан из Робин Гуд на самом деле изображена в одежде, которая включает в себя шляпу в форме ее ушей. Старшая девочка-кролик носит бантик на ушах.

    Фильмы — игровые фильмы 

    Игрушки 

  • Игрушка Mattel 80-х Пучи представляла собой белую собаку с розовым пучком меха на голове и такими же ушами в стиле папийона, из-за чего все это выглядело так, будто все это просто волосы, собранные в большие пушистые косички.

    Видеоигры 

  • Кролик Крим из Еж Соник имеет уши как своего рода эквивалент Девичьих Косичек.
  • Уши Клоноа развеваются, как волосы во время бега.
  • Неопец :
    • У Усулов, кажется, есть резинки для волос, подпирающие уши, хотя Ханна из игр «Пиратские пещеры», «Ледяные пещеры» и «Пещеры Крелудор» изображена с человеческими волосами на голове.
    • Дельма Харренс, защитник команды Страны Фейри в Кубке Альтадора, носит повязку вокруг ушей, и, поскольку они висят на боку, они выглядят как конский хвост на бок.
  • Перевернутый с Юри из Street Fighter IV , чьи волосы сравнивают с кошачьими ушами/бычьими рогами. В одном из ее концептуальных дизайнов две торчащие части ее волос были менее выражены и действительно выглядели так, как будто кошачьи уши были частью ее волос.
  • Перевернуто Тоёсатомими-но Мико из Touhou 13: Ten Desires , недавно воскресшего святого, чья прическа напоминает уши животных (отсюда и название). Ее настоящие уши закрыты гигантскими наушниками, что еще больше запутывает проблему.
  • Фэй Спаниель из Star Fox 2 имеет мохнатые уши, которые ДЕЙСТВИТЕЛЬНО похожи на волосы.
  • В Fire Emblem Awakening Panne/Velvet имеет странную вариацию этого, в которой она укладывает свои косички вокруг своих кроличьих ушей таким образом, что они создают такое впечатление.

    Веб-комиксы 

  • Пушистый опыт :
    • Ронни (опять же, кролик) обычно имеет уши, похожие на волнистые волосы, хотя однажды она их заплела.В другой раз ей приходилось беспокоиться о «плохом дне ушей» и «плохом дне меха» одновременно.
    • Ее соседка по комнате, Дон Доу, носит уши вниз в соответствии с ее более формальным стилем одежды. Они указывают вверх только тогда, когда она удивлена.
  • Большие уши из Гоблины обычно завязывают уши своего тезки обратно в боевых ситуациях.
  • Кекс из Sugar Bits , имеет как настоящие волосы, так и этот троп как часть ее прически.
  • 70-Seas : Особенно хорошо видно Николь, которая завязывает уши в хвост.

    Вестерн Анимация 

  • Луни Тюнз :
  • Дот Уорнер из Animaniacs носит уши в резинке для волос.
  • Ферн — единственный женский персонаж в Артуре , у которого нет пушистой женской гривы. Это собака с висячими ушами.
  • Брэнди Харрингтон из Брэнди и мистер Уискерс .
  • Кролик Better Bottoms из CatDog носит свой неряшливый хвостик.
  • Панини из Чаудер .
  • Пародия на Гриффины с фразой Питера о появлении Брайана на предстоящей выставке собак: «Мы даже не говорили о том, как ты собираешься носить уши. Знаешь, потому что я все думал».
  • На Kaeloo , Красотка завязывает уши бантиком. У ее сестры, с другой стороны, пушистая женская грива.
  • Молли Каннингем на TaleSpin носит ленты для волос вокруг ушей.
  • Превращено в Team Umizoomi .Милли — девочка, но то, что кажется хвостиками, торчащими из её шляпы, на самом деле является рулеткой.
  • Слово Божье состоит в том, что то, что мы считаем «волосами» Виликита и Виликата из Громовых Кошек 2011 , на самом деле является их ушами, а это означает, что конский хвост Виликит на самом деле закалывает волосы на кончиках ушей назад.
  • Усаги Ёдзимбо (см. Выше в разделе «Комиксы») также является повторяющимся персонажем в Черепашках-ниндзя 2003 года выпуска .
  • Sonic the Hedgehog (SatAM) : Банни показана с бигудями на ушах.
  • Молодые свинки в Jakers! Приключения Пиггли Винкс надевают уши, как косички.
  • Дотти Дог из Банда Веселящихся носит ленты для волос вокруг основания косматых ушей кокер-спаниеля.
  • В Блуи Инди и ее мать укладывают уши таким образом, потому что они основаны либо на салюки, либо на афганских борзых. Инди даже заплетала длинные концы волос на ушах в длинные косы в нескольких более ранних эпизодах, пока они позже не были укорочены, в то время как показано, что ее мать носит серьги-ловцы снов под ушами в том месте, где их носил бы человек.

Границы | Прогресс в исследованиях механизма регенерации волосковых клеток улитки

Введение

Нервные стволовые клетки обладают способностью самообновляться и дифференцироваться в различные типы нервных клеток и используются в качестве потенциального средства для лечения различных заболеваний. Некоторые поддерживающие клетки со способностью к пролиферации во внутреннем ухе также называются сенсорными клетками-предшественниками (Monzack and Cunningham, 2013). Терапия стволовыми клетками относится к лечению, в котором используется разнообразие стволовых клеток для индукции дифференцировки в ту же структуру, что и исходная форма и функция, когда нормальная структура организма повреждена или изменена.Это лечение может заменить дефектные и поврежденные волосковые клетки внутреннего уха. Механизм дифференцировки стволовых клеток внутреннего уха представляет собой сложную систему регуляторной сети. Помимо последовательности экспрессии генов, играющей важную роль в регуляции их дифференцировки, с ней также тесно связаны секреция и взаимодействие различных цитокинов. В настоящее время механизм молекулярной регуляции стволовых клеток внутреннего уха все еще не ясен. С увеличением количества связанных исследований и развитием технологии молекулярной биологии постепенно выясняется механизм молекулярной регуляции дифференцировки нейральных стволовых клеток.В последние годы сенсорные клетки-предшественники внутреннего уха или стволовые клетки индуцируются для повторного входа в клеточный цикл путем активации сигнальных путей, связанных с внутренним ухом, и пролиферируют и дифференцируются в волосковые клетки и, наконец, восстанавливают слух или вестибулярную функцию, которые были нарушены. постепенно становятся центром исследований (Monzack and Cunningham, 2013). Пролиферация и дифференцировка сенсорных клеток-предшественников регулируются различными родственными сигнальными путями, включая сигнальные пути WNT, Notch, BMP/Smad, FGF, IGF и Shh (Schimmang, 2007; Munnamalai and Fekete, 2016; Waqas et al., 2016; Ву и др., 2016). Регуляция этих сигнальных путей и родственных факторов очень важна для индукции стволовых клеток внутреннего уха и сенсорных клеток-предшественников для дифференцировки в зрелые волосковые клетки внутреннего уха.

В последние годы, благодаря углубленным исследованиям патогенеза глухоты, все больше и больше исследователей пытаются лечить заболевания слуха с помощью терапии стволовыми клетками. В настоящее время существует два основных способа регенерации волосковых клеток во внутреннем ухе: первый заключается в том, что поддерживающие клетки повторно вступают в клеточный цикл и дифференцируются в волосковые клетки после митоза.Другой способ заключается в том, что поддерживающие клетки будут напрямую трансдифференцироваться в волосковые клетки. В дополнение к клеткам Sox2 + , клеткам Lgr5 + и клеткам Axin2 + , которые часто используются для исследования стволовых клеток, Chai et al. (2012) обнаружили, что клеточная популяция клеток Fzd9 + намного меньше клеток-предшественников Lgr5 + в улитке новорожденных мышей Fzd9-CreER/Rosa26-tdTomato (Zhang et al., 2019). Они также обнаружили, что клетки Fzd9 + обладают способностью генерировать волосковые клетки in vivo .Кроме того, возможности пролиферации, дифференцировки и образования волосковых клеток клеток Fzd9 + , культивированных in vitro , сходны с таковыми у клеток-предшественников Lgr5 + . Следовательно, клетки Fzd9 + могут быть основным функциональным типом клеток-предшественников в клетках Lgr5 + (Zhang et al., 2019). Следовательно, Fzd9 можно использовать в качестве маркера предшественника волосковых клеток, который более специфичен, чем Lgr5, в отношении предшественников волосковых клеток.

Применение векторов AAV во внутреннем ухе

Метод регуляции дифференцировки и развития стволовых клеток путем редактирования генов, способствующий регенерации волосковых клеток внутреннего уха, постепенно стал предметом исследований в области слуха.Идеальный вектор для редактирования генов должен точно доставлять фрагменты нуклеиновых кислот во внутреннее ухо и клетки-мишени и эффективно их экспрессировать. Кроме того, вектор должен иметь высокую эффективность трансфекции, контролируемую интенсивность и время, а также высокую безопасность. Традиционные вирусные векторы токсичны и несут ограниченную генную емкость. В последние годы исследователи обнаружили несколько идеальных векторов аденоассоциированного вируса (ААВ), которые можно трансфецировать во внутреннее ухо (Iizuka et al., 2008; Giannelli et al., 2018; Гу и др., 2019; Тан и др., 2019). Опосредованная вектором AAV генная терапия одобрена в США и может использоваться для лечения редких наследственных заболеваний глаз (Tan et al., 2019). Омар Акил и др. использовали вирусный вектор AAV для доставки гена VGLUT3 мышам с нокаутом VGLUT3 и добились значительного улучшения слуха (Akil et al., 2012). Чтобы избежать недостатков низкой эффективности традиционных AAV, заражающих наружные волосковые клетки, Zinn et al. создали вектор AAV2/Anc80L65 на основе исходной последовательности капсида AAV (Zinn et al., 2015). Этот вектор может эффективно нацеливаться на внутренние волосковые клетки и наружные волосковые клетки улитки, что указывает на важный прорыв в исследовании векторов AAV в нацеливании на клетки улитки. Кевин и его коллеги обнаружили, что AAV2.7m8 также может эффективно заражать внутренние волосковые клетки и наружные волосковые клетки в улитке, причем эффективность заражения наружных волосковых клеток даже выше, чем у Anc80L65 (Gu et al., 2019; Isgrig et al. , 2019). Кроме того, AAV2.7m8 не только преимущественно нацеливается на волосковые клетки улитки, но также может эффективно инфицировать поддерживающие клетки Lgr5 + .Тан и др. сконструировали мутантный AAV-внутреннее ухо (AAV-ie) путем вставки полипептида DGTLAVPFK, который может повысить эффективность инфекции за счет создания трансмембранной структуры (Tan et al., 2019). AAV-ie может эффективно инфицировать волосковые клетки улитки и вестибулярные волосковые клетки. В улитке, поскольку белок GFAP экспрессируется в поддерживающих клетках, но не в волосковых клетках, промотор GFAP можно использовать для достижения специфической экспрессии генов AAV-т.е. в поддерживающих клетках. Кроме того, исследования показали, что AAV-ie не влияет на функцию волосковых клеток и слуховой системы (Tan et al., 2019).

Сигнальные пути, связанные с регенерацией волосковых клеток

В последние годы благодаря изучению родственных путей во внутреннем ухе исследователи обнаружили, что WNT, FGF, BMP, Shh, Notch и другие сигнальные молекулы играют разные роли в процессе регенерации волосковых клеток (рис. 1). Следовательно, регенерация волосковых клеток не зависит от активации одного сигнального пути, а координируется несколькими сигнальными путями.

Рисунок 1 .Роль различных сигнальных путей и связанных с ними факторов в процессе регенерации волосковых клеток.

Роль сигнального пути Wnt в регенерации волосковых клеток

Путь передачи сигналов WNT/β-catenin играет важную регуляторную роль в клеточной пролиферации, детерминации клеточных судеб и дифференцировке волосковых клеток (Jacques et al., 2014). Когда сигнал WNT/β-катенин ингибируется, способность сенсорных клеток к пролиферации снижается, а активация сигнала WNT/β-катенин способствует увеличению волосковых клеток (Jacques et al., 2012; Ши и др., 2014). Гены-мишени Lgr5 и Lgr6 пути WNT экспрессируются в эмбриональных и неонатальных клетках-предшественниках улитки (Chai et al., 2011; Samarajeewa et al., 2019). Клетки Lgr5 + обладают характеристиками клеток-предшественников волосковых клеток, такими как пролиферация, самообновление и регенерация в волосковые клетки (Chai et al., 2012; Shi et al., 2012; Cox et al., 2014; Wang). и др., 2015). После обработки агонистами WNT способность клеток-предшественников Lgr5 + улитки улитки новорожденных мышей к пролиферации и их способность дифференцироваться в волосковые клетки повышались (Romero-Carvajal et al., 2015; Самараджиева и др., 2019). Агонисты WNT или сверхэкспрессия β-катенина могут увеличивать пролиферацию клеток-предшественников Lgr5 + и способствовать образованию волосковых клеток, в то время как антагонисты WNT ингибируют пролиферацию клеток Lgr5 + и способность регенерировать волосковые клетки (Chai et al. ., 2012; Ши и др., 2012, 2013). У новорожденных мышей активация передачи сигналов WNT также может вызывать пролиферацию и дифференцировку Axin2-позитивных клеток в волосковые клетки и поддерживающие клетки (Jan et al., 2013). При одновременной активации экспрессии β-катенина и Atoh2 повышается способность к пролиферации и направленной дифференцировке клеток Lgr5 + в волосковые клетки, а также способность к выживанию вновь регенерированных волосковых клеток (Kuo et al., 2015; Mittal и др., 2017). Кроме того, было показано, что комбинация активации сигнала WNT и ингибирования сигнала Notch в улитке новорожденных мышей способствует пролиферации поддерживающих клеток и регенерации волосковых клеток (Ni et al., 2016).

Роль сигнального пути Notch в регенерации волосковых клеток

Сигнальный путь Notch играет важную роль в развитии и регенерации волосковых клеток. Поддерживающие клетки индуцируются для трансдифференцировки в волосковые клетки, когда передача сигналов Notch в улитке новорожденных мышей подавляется (Yamamoto et al., 2006; Mizutari et al., 2013; Bramhall et al., 2014). Исследователи обнаружили, что активация пути Notch в поддерживающих клетках переводит их в состояние покоя и подавляет регенерацию волосковых клеток (Ma et al., 2008; Доде и др., 2009). Предыдущие исследования показали, что в улитке новорожденных млекопитающих экспрессия Atoh2 повышалась после того, как ингибитор γ-secretase блокировал сигнал Notch и вызывал трансдифференцировку соседних поддерживающих клеток в волосковые клетки. Однако эта вновь образованная волосковая клетка не имеет характеристик зрелой волосковой клетки (Korrapati et al., 2013; Mizutari et al., 2013). Кроме того, нокаут Hes1 и Hes5 членов семейства Hes с помощью siRNA также может повышать экспрессию Atoh2, что приводит к увеличению количества волосковых клеток в улитке новорожденных и взрослых мышей (Du et al., 2018). Условное ингибирование сигнала Notch может ускорить превращение клеток Lgr5 + в поддерживающих клетках в новые волосковые клетки (Mittal et al., 2017). Совместная активация активатора клеточного цикла Myc и Notch2 во внутреннем ухе может индуцировать пролиферацию различных типов сенсорных эпителиальных клеток улитки. После перепрограммирования поддерживающих клеток улитки путем регуляции активности MYC/NICD, Atoh2 может индуцировать поддерживающие клетки in vivo и in vitro для эффективной трансдифференцировки в клетки, подобные волосковым (Shu et al., 2019). Ли и др. (2015) обнаружили, что комбинированное ингибирование сигналов WNT и Notch может снижать образование волосковых клеток, указывая на то, что феномен пролиферации клеток-предшественников, возникающий после ингибирования Notch, в основном регулируется путем WNT (Li et al., 2015).

Роль сигнального пути Hedgehog в регенерации волосковых клеток

Путь Hedgehog представляет собой высококонсервативный сигнальный путь, который играет важную роль в регуляции пролиферации, определении клеточных судеб и дифференцировке клеток-предшественников на ранней стадии развития внутреннего уха (Zarei et al., 2017). Предыдущие исследования показали, что инактивация передачи сигналов Hedgehog вызывает аномальную пролиферацию и дифференцировку клеток улитки млекопитающих, что приводит к аномальному развитию структуры и функции улитки (Brown and Epstein, 2011; Bok et al., 2013; Son et al., 2015). Лу и др. (2013) обнаружили, что после повреждения неомицином передача сигналов Shh может ингибировать функцию pRb, стимулируя сенсорные эпителиальные клетки в улитке новорожденных мышей к повторному вступлению в клеточный цикл и регенерации в новые волосковые клетки.Чен и др. (2017) обнаружили, что рекомбинантный белок Shh может эффективно способствовать пролиферации и дифференцировке клеток-предшественников Lgr5 + в улитке новорожденных мышей. Кроме того, после обработки кохлеарных эксплантатов мышей R26-SmoM2 неомицином активация сигнала Hedgehog может значительно способствовать пролиферации эпителиальных клеток улитки и регенерации волосковых клеток (Chen et al., 2017).

Роль сигнального пути FGF в регенерации волосковых клеток

Сигнальный путь FGF активирует генную регуляторную сеть раннего развития внутреннего уха и индуцирует образование преплакодной области и слуховой плакоды (Padanad et al., 2012; Орниц и Ито, 2015). Кроме того, сигнальный путь FGF играет ключевую роль в спонтанной регенерации волосковых клеток низших позвоночных, а также в индукции и дифференцировке стволовых клеток в волосковые клетки. Ку и др. обнаружили, что при повреждении куриных маточек ототоксическими препаратами снижение уровня экспрессии FGF способствует пролиферации опорных клеток (Ku et al., 2014). Цзян и др. обнаружили, что ингибирование пути FGF и Notch в процессе поддержки клеточной пролиферации согласуется с подавлением ингибитора циклозависимой протеинкиназы (CDK) CDKN1b (p27/kip1; Jiang et al., 2014). Следовательно, ингибирование FGF и сигнального пути Notch является пусковым фактором для поддержки клеточной пролиферации. Пиотровски и др. с помощью scRNA-seq было обнаружено, что делеция экспрессии Fgf3 в поддерживающих клетках рыбок данио приводит к усиленной регенерации волосковых клеток и увеличению количества клеток в невромасте (Lush et al., 2019). Ли и др. (2016) использовали лекарства и гены для блокирования передачи сигналов FGF и обнаружили, что ингибирование передачи сигналов FGF может значительно ингибировать регенерацию волосковых клеток в невромасте.Танг и др. обнаружили, что сигнальный путь FGF и сигнальный путь WNT оказывают координированное регулирующее действие на пролиферацию клеток боковой линии рыбок данио (Tang et al., 2019). Когда сигнал FGF ингибируется, пролиферация клеток, опосредованная путем WNT, также будет ингибироваться. В отсутствие активности WNT активация сигнала FGF с помощью bFGF восстановит часть поддержки пролиферации клеток и регенерации волосковых клеток.

Факторы транскрипции, связанные с регенерацией волосковых клеток

Atoh2 представляет собой фактор транскрипции со структурой спираль-петля-спираль, который необходим для дифференцировки волосковых клеток во время развития внутреннего уха (Bermingham et al., 1999). В экспериментах на животных было обнаружено, что сенсорный эпителий улитки мышей с нокаутом Atoh2 дифференцировался в опорные клетки, но не в волосковые клетки улитки и волосковые клетки вестибулярного аппарата (Chen et al., 2002). Следовательно, ген Atoh2 является важным фактором транскрипции в процессе образования волосковых клеток. В экспериментах in vitro исследователи обнаружили, что активация экспрессии Atoh2 в улитке или вестибулярном сенсорном эпителии может индуцировать регенерацию волосковых клеток (Bermingham et al., 1999; Изумикава и др., 2005 г.; Губбельс и др., 2008 г.; Лю и др., 2012). В поврежденных маточках мышей сверхэкспрессия Atoh2 может индуцировать пролиферацию поддерживающих клеток и способствовать их трансдифференцировке в клетки, подобные волосковым (Jen et al., 2019). Кроме того, сверхэкспрессия Atoh2 также вызывает активацию многих генов, связанных с волосковыми клетками, но не включает гены, связанные с созреванием волосковых клеток. Ченг обнаружил, что экспрессия Atoh2 у пренатальных крыс может индуцировать дифференцировку поддерживающих клеток в сенсорные волосковые клетки, но регенерированные волосковые клетки являются незрелыми, что может быть связано с отсутствием подавления Atoh2 во время развития волосковых клеток (Cheng, 2019). .Следовательно, регенерация и созревание волосковых клеток регулируются не только Atoh2, но и координируются другими транскрипционными факторами.

Gfi1 является одним из транскрипционных факторов семейства GPS (Gfi1/pag3/SENS) с доменом цинкового пальца. Во время развития внутреннего уха Gfi1 играет важную роль в нормальной дифференцировке, выживании и созревании волосковых клеток (Wallis et al., 2003). У мышей с дефицитом экспрессии Gfi1 наблюдалось аномальное развитие волосковых клеток, таких как наружные волосковые клетки улитки и внутренние волосковые клетки, дегенерирующие от базального завитка до апексного завитка до полного исчезновения (Wallis et al., 2003; Ли и Децльхофер, 2020 г.). Матерн и др. обнаружили, что когда экспрессия Gfi1 отсутствует, созревание волосковых клеток в улитке и преддверии блокируется, а экспрессия маркеров созревания волосковых клеток, таких как Strc, Tmc1 и Ocm, ингибируется (Matern et al., 2020). Ли и др. обнаружили, что Gfi1 и восходящий Atoh2 координированно регулируют регенерацию волосковых клеток улитки у новорожденных мышей (Lee et al., 2020).

Секретируемый белок костного морфогенеза 4 (BMP4) может регулировать морфогенез внутреннего уха и развитие волосковых клеток.Льюис и др. обнаружили, что когда улитка , культивируемая in vitro, повреждается, добавление BMP4 может ингибировать экспрессию Atoh2 в поддерживающих клетках, тем самым ингибируя митоз поддерживающих клеток и регенерацию волосковых клеток (Lewis et al., 2018). После обработки ноггином, ингибитором BMP4, количество регенерированных волосковых клеток увеличилось (Lewis et al., 2018).

Bmi1 является членом семейства белков Polycomb и играет регулирующую роль в пролиферации клеток-предшественников и стволовых клеток во многих органах (Bruggeman et al., 2007; Лопес-Аррибильяга и др., 2015 г.; Лу и др., 2017). Недавно исследователи обнаружили, что Bmi1 активирует передачу сигналов WNT путем ингибирования семейства Dickkopf (DKK) с функциями ингибитора WNT (Cho et al., 2013). Лу и др. (2017) продемонстрировали в экспериментах in vitro , что нокаут Bmi1 может значительно ингибировать пролиферацию клеток-предшественников Lgr5 + в улитке новорожденных мышей после повреждения неомицином. По сравнению с мышами дикого типа экспрессия DKK1 у новорожденных мышей Bmi1 -/- была значительно повышена, в то время как экспрессия β-катенина и Lgr5 была значительно снижена.Кроме того, агонист WNT BIO ингибировал снижение способности к пролиферации поддерживающих клеток мыши Bmi1 -/- , что указывает на то, что Bmi1 влияет на пролиферацию поддерживающих клеток и клеток-предшественников Lgr5 + посредством регуляции сигнального пути WNT. Следовательно, Bmi1 может быть новой терапевтической мишенью для регенерации волосковых клеток.

Фактор транскрипции домена POU Pou4f3 играет важную роль в развитии волосковых клеток внутреннего уха (Masuda et al., 2011). Недавние исследования показали, что в улитке взрослых мышей эктопическая экспрессия Pou4f3 может способствовать трансдифференцировке поддерживающих клеток в волосковые клетки вместе с Atoh2 (Walters et al., 2017). Активация нижестоящих генов-мишеней с помощью Pou4f3 может способствовать опосредованному Atoh2 развитию и выживанию волосковых клеток (Walters et al., 2017). Pou4f3 не только регулирует экспрессию Gfi1 и Nr2f2, связанных с регенерацией волосковых клеток (Zhong et al., 2019), но также является прямым геном-мишенью Atoh2 во время развития волосковых клеток (Lee et al., 2020). Ген-мишень Atoh2-Pou4f3 (такой как Gfi1) является не только важным молекулярным путем регуляции судьбы и дифференцировки волосковых клеток, но также важным молекулярным путем созревания и выживания волосковых клеток. Следовательно, POU4f3 в качестве терапевтической мишени, активируя свою активность отдельно или в координации с Atoh2, может способствовать регенерации слуховых волосковых клеток.

Foxg1 является одним из генов коробчатой ​​формы, участвующих в морфогенезе, детерминации клеточных судеб и пролиферации.Предыдущие исследования показали, что Foxg1 необходим для морфогенеза внутреннего уха у млекопитающих (Pauley et al., 2006; Hwang et al., 2009; He et al., 2018). Поли и др. обнаружили, что у мышей с нокаутом Foxg1 улитковый канал стал короче, количество волосковых клеток увеличилось, преддверие сжалось, рост аксонов и распределение вестибулярных нейронов были аномальными (Pauley et al., 2006). Чай и др. (2012) обнаружили, что условное нокаутирование Foxg1 в опорных клетках Sox2 + и клетках-предшественниках Lgr5 + новорожденных мышей индуцировало трансдифференцировку этих клеток в волосковые клетки, что приводило к значительному увеличению количества волосковых клеток и значительное уменьшение опорных клеток (Zhang et al., 2020). Кроме того, они также обнаружили, что нокаут экспрессии Foxg1 подавляет экспрессию нескольких факторов сигнального пути Notch, таких как Hes1, Hes5 и Hey1. В то же время экспрессия зависимой от клеточного цикла киназы (Cdk2) также была снижена, в то время как экспрессия репрессоров клеточного цикла Cdkn1c, Cdkn2a и Gadd45g повышалась, что указывает на то, что нокаут Foxg1 может вызывать клеточный цикл и Notch сигнальный путь ингибировался, что приводило к увеличению волосковых клеток (Zhang et al., 2020). Чай и др. (2012) также обнаружили, что нокаут Foxg1 в поддерживающих клетках Sox9 + может способствовать трансдифференцировке поддерживающих клеток в волосковые клетки в матке новорожденных мышей (Zhang et al., 2020). Приведенные выше исследования предоставляют доказательства роли Foxg1 в регенерации волосковых клеток улитки у новорожденных мышей.

Ген Lin28 кодирует эволюционно высококонсервативный РНК-связывающий белок, который, как известно, регулирует время развития личинок Caenorhabditis elegans (Moss and Tang, 2003).У людей и мышей Lin28a и его гомолог Lin28b являются ключевыми регуляторами роста органов, метаболизма, онкогенеза и восстановления тканей (Ambros and Horvitz, 1984; Shyh-Chang and Daley, 2013). Doetzlhofer и др. обнаружили, что путь, состоящий из Lin28b и let-7 miRNAs, регулирует генерацию новых волосковых клеток в эксплантатах улитки мышей P2 (Golden et al., 2015). Роль Lin28b в основном заключается в стимулировании образования новых волосковых клеток, в то время как роль let-7 микроРНК заключается в ингибировании образования новых волосковых клеток.Функциональный дефект Lin28b или сверхэкспрессия let-7g микроРНК приводит к ингибированию активности Akt-mTOR комплекса 1 (mTORC1), так что незрелые опорные клетки не могут быть трансдифференцированы в волосковые клетки (Li and Doetzlhofer, 2020). Напротив, сверхэкспрессия Lin28b повышала активность Akt-mTORC1 и дедифференцировала созревающие поддерживающие клетки в клетки, подобные предшественникам, и генерировала волосковые клетки с помощью митотических и немитотических механизмов (Li and Doetzlhofer, 2020).Эти результаты могут обеспечить новые стратегии для будущих методов лечения регенерации волосковых клеток.

Кроме того, Menendez et al. (2020) обнаружили, что комбинация четырех факторов транскрипции (Six1, Atoh2, Pou4f3 и Gfi1) может трансдифференцировать поддерживающие клетки новорожденных мышей (P8), эмбриональные фибробласты мыши и фибробласты хвоста взрослой мыши в индуцированные волосковые клетки (IHCs). IHC обладают различными характеристиками волосковых клеток, такими как морфология, транскриптом и эпигенетические характеристики, электрофизиологические характеристики, экспрессия механосенсорных каналов и чувствительность к ототоксинам.Таким образом, IHC можно использовать в качестве идеальной модели in vitro для изучения функции волосковых клеток, их созревания, регенерации и чувствительности к ототоксинам.

Роль эпигенетической регуляции регенерации волосковых клеток

Эпигенетическая модификация играет важную роль в развитии внутреннего уха, а недавние исследования показали, что она также играет важную регулирующую роль в регенерации волосковых клеток. Во время развития личинок рыбок данио ингибирование LSD1 с помощью 2-PCPA снижало экспрессию сигнальных путей WNT/β-катенина и FGF, тем самым значительно ингибируя регенерацию поддерживающих клеток и волосковых клеток после повреждения неомицином (He et al., 2016). Ингибирование G9a/GLP с помощью BIX01294 значительно снижает диметилирование h4K9 в боковой линии рыбок данио (Tang et al., 2016). Дефект h4K9me2 значительно ингибировал сигнальные пути WNT/β-катенин и FGF, что значительно снижало пролиферацию поддерживающих клеток после повреждения неомицином и в конечном итоге приводило к снижению митотической регенерации волосковых клеток в боковой линии рыбок данио (Tang et al. ., 2016). Предыдущие исследования показали, что при введении 5-азацитидина, ингибитора ДНК-метилтрансферазы (Dnmt) в улитку зрелых мышей, которые химически оглушены, деметилирование ДНК может способствовать регенерации волосковых клеток в улитке зрелых мышей (Deng and Hu). , 2020).Преимущество этого эпигенетического метода заключается в том, что последовательность ДНК остается неизменной во время процесса без интеграции экзогенной последовательности ДНК.

Заключение

Существуют различные пути и механизмы, вызывающие нейросенсорную тугоухость, среди которых необратимое повреждение волосковых клеток внутреннего уха является основной причиной нейросенсорной тугоухости. Хотя обычно используемые в клинической практике слуховые аппараты и кохлеарные импланты также улучшают слух пациентов, их действие зависит от количества и качества остаточных волосковых клеток и спиральных нейронов.Таким образом, идеальный способ лечения сенсоневральной тугоухости состоит в том, чтобы регенерировать волосковые клетки с помощью стволовых клеток, чтобы восстановить структуру и функцию улитки, чтобы полностью восстановить слух. Терапия стволовыми клетками в области слуха в последние годы стала центром исследований. Хотя был достигнут некоторый прогресс, почти все результаты получены на уровне животных, и до клинической трансформации еще далеко. Микроокружение стволовых клеток внутреннего уха и взаимодействие с соседними клетками очень важны для стволовых клеток внутреннего уха или сенсорных клеток-предшественников, чтобы вызвать дифференцировку в зрелые волосковые клетки внутреннего уха.В опубликованных исследованиях эффективность дифференцировки стволовых клеток внутреннего уха или сенсорных клеток-предшественников в волосковые клетки все еще низка. Недостаточное количество новых волосковых клеток, незрелые новые волосковые клетки без функции зрелых волосковых клеток и длительное выживание новых волосковых клеток — все это ключевые проблемы и трудности, которые необходимо срочно решать. Все это указывает на то, что более сложно регулировать один сигнальный путь для регенерации функциональных волосковых клеток, и может потребоваться скоординированная регуляция нескольких генов для эффективного стимулирования регенерации волосковых клеток, функциональной зрелости и выживания новых волосковых клеток.В настоящее время индукция дифференцировки стволовых клеток в волосковые или нервные клетки, изучение методов трансплантации стволовых клеток во внутреннее ухо и исследование безопасности трансплантации стволовых клеток заложили основу для трансплантации стволовых клеток . в естественных условиях .

Вклад авторов

SX и NY написали статью. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Примечание издателя

Все претензии, изложенные в этой статье, принадлежат исключительно авторам и не обязательно представляют претензии их дочерних организаций или издателя, редакторов и рецензентов. Любой продукт, который может быть оценен в этой статье, или претензии, которые могут быть сделаны его производителем, не гарантируются и не поддерживаются издателем.

Сокращения

AAV, аденоассоциированный вирус; ААВ-то есть, ААВ-внутреннее ухо; CDK, циклозависимая протеинкиназа; BMP4, костный морфогенетический белок 4; ДКК, Диккопф; mTORC1, Akt-mTOR комплекс 1; Dnmt, ДНК-метилтрансфераза.

Каталожные номера

Акил, О., Сил, Р. П., Берк, К., Ван, К., Алеми, А., Дьюринг, М., и соавт. (2012). Восстановление слуха у мышей с нокаутом VGLUT3 с помощью генной терапии, опосредованной вирусом. Нейрон 75, 283–293. doi: 10.1016/j.neuron.2012.05.019

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Bermingham, N.A., Hassan, B.A., Price, S.D., Vollrath, M.A., Ben-Arie, N., Eastock, R.A., et al. (1999). Math2: важный ген для образования волосковых клеток внутреннего уха. Наука 284, 1837–1841. doi: 10.1126/наука.284.5421.1837

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бок, Дж., Зенчак, К., Хван, С. Х., и Ву, Д. К. (2013). Источник слухового ганглия Sonic hedgehog регулирует время выхода из клеточного цикла и дифференцировки волосковых клеток улитки млекопитающих. Проц. Натл. акад. науч. США 110, 13869–13874. doi: 10.1073/pnas.1222341110

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Брэмхолл, Н.Ф., Ши Ф., Арнольд К., Хохедлингер К. и Эдж А. С. Б. (2014). Lgr5-позитивные поддерживающие клетки генерируют новые волосковые клетки в постнатальной улитке. Stem Cell Rep. 2, 311–322. doi: 10.1016/j.stemcr.2014.01.008

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Браун, А.С., и Эпштейн, Д.Дж. (2011). Аблация сглаженного уха выявляет прямую и непрямую потребность в передаче сигналов Hedgehog при развитии внутреннего уха. Development (Кембридж, Англия) 138, 3967–3976.doi: 10.1242/dev.066126

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Bruggeman, S.W.M., Hulsman, D., Tanger, E., Buckle, T., Blom, M., Zevenhoven, J., et al. (2007). Bmi1 контролирует развитие опухоли независимым от Ink4a/Arf образом в мышиной модели глиомы. Раковая клетка 12, 328–341. doi: 10.1016/j.ccr.2007.08.032

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чай Р., Куо Б., Ван Т., Ляу Э. Дж., Ся А., Ян, Т.А., и соавт. (2012). Передача сигналов Wnt индуцирует пролиферацию сенсорных предшественников в постнатальной улитке мышей. Проц. Натл. акад. науч. США 109, 8167–8172. doi: 10.1073/pnas.1202774109

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чай Р., Ся А., Ван Т., Ян Т. А., Хаяши Т., Бермингем-МакДоног О. и соавт. (2011). Динамическая экспрессия Lgr5, гена-мишени Wnt, в развивающейся и зрелой улитке мыши. J. Assoc. Рез. Отоларингол. 12, 455–469. doi: 10.1007/s10162-011-0267-2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чен, П., Джонсон, Дж. Э., Зогби, Х. Ю., и Сегил, Н. (2002). Роль Math2 в развитии внутреннего уха: отделение образования сенсорного зачатка от определения судьбы волосковых клеток. Разработка 129, 2495–2505. дои: 10.3410/ф.1006295.78812

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чен Ю., Лу Х., Guo, L., Ni, W., Zhang, Y., Zhao, L., et al. (2017). Передача сигналов Hedgehog способствует пролиферации и последующему образованию волосковых клеток клеток-предшественников в улитке новорожденных мышей. Перед. Мол. Неврологи. 10:426. doi: 10.3389/fnmol.2017.00426

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чо, Дж.-Х., Димри, М., и Димри, Г.П. (2013). Петля положительной обратной связи регулирует экспрессию белка BMI1 группы поликомб через сигнальный путь WNT. Дж. Биол. хим. 288, 3406–3418. doi: 10.1074/jbc.M112.422931

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кокс, Б.С., Чай, Р., Ленуар, А., Лю, З., Чжан, Л., Нгуен, Д.-Х., и соавт. (2014). Спонтанная регенерация волосковых клеток в улитке новорожденных мышей in vivo . Разработка 141, 816–829. doi: 10.1242/dev.103036

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Доде, Н., Гибсон, Р., Шанг Дж., Бернард А., Льюис Дж. и Стоун Дж. (2009). Notch-регуляция поведения клеток-предшественников в покоящемся и регенерирующем слуховом эпителии взрослых птиц. Дев. биол. 326, 86–100. doi: 10.1016/j.ydbio.2008.10.033

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Du, X., Cai, Q., West, M.B., Youm, I., Huang, X., Li, W., et al. (2018). Регенерация волосковых клеток улитки и восстановление слуха посредством модуляции Hes1 наночастицами siRNA у взрослых морских свинок. Мол. тер. 26, 1313–1326. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.03.004

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Джаннелли С.Г., Луони М., Кастольди В., Массимино Л., Кабасси Т., Анджелони Д. и др. (2018). Селективное нацеливание Cas9/sgRNA на мутантный аллель родопсина P23H для лечения пигментного ретинита путем интравитреальной доставки на основе AAV9.PHP.B. Гул. Мол. Жене. 27, 761–779. doi: 10.1093/hmg/ddx438

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Голден, Э.Дж., Бенито-Гонсалес, А., и Децльхофер, А. (2015). РНК-связывающий белок LIN28B регулирует сроки развития улитки млекопитающих. Проц. Натл. акад. науч. США 112, E3864–E3873. doi: 10.1073/pnas.1501077112

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Gu, X., Chai, R., Guo, L., Dong, B., Li, W., Shu, Y., et al. (2019). Трансдукция аденоассоциированных вирусных векторов, нацеленных на волосковые клетки и поддерживающие клетки в улитке новорожденных мышей. Перед. Клетка. Неврологи. 13:8. doi: 10.3389/fncel.2019.00008

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Губбельс, С.П., Весснер, Д.В., Митчелл, Дж.К., Риччи, А.Дж., и Бриганд, Дж.В. (2008). Функциональные слуховые волосковые клетки, продуцируемые в улитке млекопитающих путем переноса гена in utero . Природа 455, 537–541. doi: 10.1038/nature07265

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Он, Ю., Тан Д., Цай К., Чай Р. и Ли Х. (2016). LSD1 необходим для регенерации волосковых клеток у рыбок данио. Мол. Нейробиол. 53, 2421–2434. doi: 10.1007/s12035-015-9206-2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

He, Z., Fang, Q., Li, H., Buwei, S., Zhang, Y., Zhang, Y., et al. (2018). Роль FOXG1 в постнатальном развитии и выживании волосковых клеток улитки мышей. Нейрофармакология 144, 43–57. doi: 10.1016/j.neuropharm.2018.10.021

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хван, Ч. Х., Симеоне, А., Лай, Э., и Ву, Д. К. (2009). Foxg1 необходим для правильного разделения и формирования сенсорных крист во время развития внутреннего уха. Дев. Дин. 238, 2725–2734. дои: 10.1002/dvdy.22111

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Иидзука Т., Канзаки С., Мочизуки Х., Иношита А., Наруи Ю., Фурукава М. и др. (2008). Неинвазивная доставка трансгена in vivo через аденоассоциированный вирус в поддерживающие клетки улитки новорожденных мышей. Гул. Джин Тер. 19, 384–390. doi: 10.1089/hum.2007.167

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Исгриг, К., Макдугалд, Д.С., Чжу, Дж., Ван, Х.Дж., Беннетт, Дж., и Чиен, В.В. (2019). AAV2.7m8 представляет собой мощный вирусный вектор для генной терапии внутреннего уха. Нац. коммун. 10:427. doi: 10.1038/s41467-018-08243-1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Изумикава М.Р., Минода К., Кавамото К.А., Абрашкин Д.Л., Свидерский Д.Ф., Долан Д.Е. и соавт. (2005). Замена слуховых волосковых клеток и улучшение слуха с помощью генной терапии Atoh2 у глухих млекопитающих. Нац. Мед. 11, 271–276. doi: 10.1038/nm1193

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Жак, Б.Е., Монтгомери Ив, В.Х., Урибе, П.М., Ятто, А., Асунсьон, Дж.Д., Резендиз, Г., и соавт. (2014). Роль передачи сигналов Wnt/β-катенина в пролиферации и регенерации развивающегося базилярного сосочка и боковой линии. Дев. Нейробиол. 74, 438–456. doi: 10.1002/dneu.22134

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Jacques, B.E., Puligilla, C., Weichert, R.M., Ferrer-Vaquer, A., Hadjantonakis, A.-K., Kelley, M.W., et al. (2012). Двойная функция канонической передачи сигналов Wnt/β-catenin в развивающейся улитке млекопитающих. Разработка 139, 4395–4404. doi: 10.1242/dev.080358

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Январь, Т.А., Чай Р., Сайид З. Н., ван Амеронген Р., Ся А., Ван Т. и соавт. (2013). Пограничные клетки барабанной перепонки реагируют на Wnt и могут действовать как предшественники постнатальных кохлеарных клеток мышей. Разработка 140, 1196–1206. doi: 10.1242/dev.087528

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Jen, H.-I., Hill, M.C., Tao, L., Sheng, K., Cao, W., Zhang, H., et al. (2019). Транскриптомная и эпигенетическая регуляция регенерации волосковых клеток в матке мыши и ее усиление с помощью Atoh2. eLife 8:e44328. doi: 10.7554/eLife.44328

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Цзян Л., Ромеро-Карвахаль А., Хауг Дж. С., Зайдель К. В. и Пиотровски Т. (2014). Анализ экспрессии генов регенерации волосковых клеток боковой линии рыбок данио. Проц. Натл. акад. науч. США 111, E1383–E1392. doi: 10.1073/pnas.1402898111

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Коррапати, С., Ру, И., Glowatzki, E., and Doetzlhofer, A. (2013). Передача сигналов Notch ограничивает поддержку клеточной пластичности в ранней постнатальной улитке мышей с повреждением волосковых клеток. PLoS One 8:e73276. doi: 10.1371/journal.pone.0073276

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ku, Y.-C., Renaud, N.A., Veile, R.A., Helms, C., Voelker, C.C.J., Warchol, M.E., et al. (2014). Транскриптом регенерации волосковых клеток маточки во внутреннем ухе птиц. J. Neurosci. 34, 3523–3535.doi: 10.1523/JNEUROSCI.2606-13.2014

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Куо, Б.Р., Болдуин, Э.М., Лейман, В.С., Такето, М.М., и Цзо, Дж. (2015). Генерация и выживание волосковых клеток улитки in vivo за счет коактивации β-катенина и Atoh2. J. Neurosci. 35, 10786–10798. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0967-15.2015

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лопес-Аррибильяга, Э., Родилья, В., Pellegrinet, L., Guiu, J., Iglesias, M., Roman, A.C., et al. (2015). Bmi1 регулирует пролиферацию и самообновление стволовых клеток кишечника мышей ниже Notch. Разработка 142, 41–50. doi: 10.1242/dev.107714

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Lee, S.G., Huang, M., Obholzer, N.D., Sun, S., Li, W., Petrillo, M., et al. (2016). Myc и Fgf необходимы для регенерации волосковых клеток невромаста рыбок данио. PLoS One 11:e0157768.doi: 10.1371/journal.pone.0157768

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Lee, S., Song, J.-J., Beyer, L.A., Swiderski, D.L., Prieskorn, D.M., Acar, M., et al. (2020). Комбинаторная индукция Atoh2 и Gfi1 усиливает регенерацию волосковых клеток во взрослой улитке. Науч. Респ. 10:21397. doi: 10.1038/s41598-020-78167-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Льюис, Р. М., Келлер, Дж. Дж., Ван, Л., и Стоун, Дж.С. (2018). Костный морфогенетический белок 4 препятствует регенерации волосковых клеток в слуховом эпителии птиц. Слушай. Рез. 364, 1–11. doi: 10.1016/j.heares.2018.04.008

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Li, W., Wu, J., Yang, J., Sun, S., Chai, R., Chen, Z.-Y., et al. (2015). Ингибирование Notch индуцирует митотически генерируемые волосковые клетки в улитках млекопитающих посредством активации пути Wnt. Проц. Натл. акад. науч. США 112, 166–171.doi: 10.1073/pnas.14152

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Li, X.-J., и Doetzlhofer, A. (2020). LIN28B/let-7 контролируют способность слуховых опорных клеток новорожденных мышей генерировать волосковые клетки посредством передачи сигналов mTOR. Проц. Натл. акад. науч. США 117, 22225–22236. doi: 10.1073/pnas.2000417117

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лю, З., Дирман, Дж. А., Кокс, Б. К., Уолтерс, Б. Дж., Zhang, L., Ayrault, O., et al. (2012). Зависимое от возраста преобразование in vivo улиткового столба мыши и клеток Дейтерса в незрелые волосковые клетки за счет эктопической экспрессии Atoh2. J. Neurosci. 32, 6600–6610. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0818-12.2012

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лу Н., Чен Ю., Ван З., Чен Г., Лин К., Чен З.-Ю. и др. (2013). Sonic hedgehog инициирует регенерацию волосковых клеток улитки за счет подавления белка ретинобластомы. Биохим. Биофиз. Рез. коммун. 430, 700–705. doi: 10.1016/j.bbrc.2012.11.088

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лу, X., Сунь, С., Ци, Дж., Ли, В., Лю, Л., Чжан, Ю., и др. (2017). Bmi1 регулирует пролиферацию поддерживающих клеток улитки посредством канонического пути передачи сигналов Wnt. Мол. Нейробиол. 54, 1326–1339. doi: 10.1007/s12035-016-9686-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Пышный, М.Э., Диас, Д.С., Кенеке, Н., Бэк, С., Болдт, Х., Сент-Питер, М.К., и соавт. (2019). scRNA-Seq выявляет различные популяции стволовых клеток, которые вызывают регенерацию волосковых клеток после потери передачи сигналов Fgf и Notch. eLife 8:e44431. doi: 10.7554/eLife.44431

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ма, Э.Ю., Рубель, Э.В., и Райбл, Д.В. (2008). Передача сигналов Notch регулирует степень регенерации волосковых клеток в боковой линии рыбок данио. J. Neurosci. 28, 2261–2273. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4372-07.2008

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Масуда М., Дулон Д., Пак К., Маллен Л. М., Ли Ю., Эркман Л. и соавт. (2011). Регуляция экспрессии гена POU4F3 в волосковых клетках с помощью 5′ ДНК у мышей. Неврология 197, 48–64. doi: 10.1016/j.neuroscience.2011.09.033

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Матерн, М.С., Милон, Б., Липфорд, Э.Л., МакМюррей, М., Ogawa, Y., Tkaczuk, A., et al. (2020). GFI1 подавляет экспрессию нейронных генов в развивающихся волосковых клетках внутреннего уха. Разработка 147:dev186015. doi: 10.1242/dev.186015

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Menendez, L., Trecek, T., Gopalakrishnan, S., Tao, L., Markowitz, A.L., Yu, H.V., et al. (2020). Генерация волосковых клеток внутреннего уха путем прямой конверсии первичных соматических клеток. eLife 9:e55249. дои: 10.7554/eLife.55249

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Миттал Р., Нгуен Д., Патель А.П., Дебс Л.Х., Миттал Дж., Ян Д. и др. (2017). Последние достижения в области регенерации слуховых волосковых клеток и восстановления слуха. Перед. Мол. Неврологи. 10:236. doi: 10.3389/fnmol.2017.00236

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мизутари К., Фудзиока М., Хосоя М., Брэмхолл Н., Окано Х. Дж., Окано Х., и другие. (2013). Ингибирование Notch вызывает регенерацию волосковых клеток улитки и восстановление слуха после акустической травмы. Нейрон 77, 58–69. doi: 10.1016/j.neuron.2012.10.032

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Монзак, Э.Л., и Каннингем, Л.Л. (2013). Главные роли для актеров второго плана: критические функции опорных клеток внутреннего уха. Слушай. Рез. 303, 20–29. doi: 10.1016/j.heares.2013.01.008

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мосс, Э.Г. и Танг Л. (2003). Консервация гетерохронного регулятора Lin-28, его экспрессия в процессе развития и комплементарные сайты микроРНК. Дев. биол. 258, 432–442. doi: 10.1016/s0012-1606(03)00126-x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Муннамалай, В., и Фекете, Д.М. (2016). Перекрестные помехи Notch-Wnt-Bmp регулируют формирование радиального паттерна в улитке мышей пространственно-временным образом. Разработка 143, 4003–4015. дои: 10.1242/dev.139469

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ni, W., Lin, C., Guo, L., Wu, J., Chen, Y., Chai, R., et al. (2016). Обширная поддерживающая пролиферация клеток и митотическое образование волосковых клеток путем генетического перепрограммирования in vivo в улитке новорожденных мышей. J. Neurosci. 36, 8734–8745. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0060-16.2016

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Паданад М.С., Бхат Н., Го Б.и Райли, Б. Б. (2012). Условия, влияющие на реакцию на Fgf во время индукции отических плакод. Дев. биол. 364, 1–10. doi: 10.1016/j.ydbio.2012.01.022

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ромеро-Карвахаль А., Аседо Дж. Н., Цзян Л., Козловская-Гумбриене А., Александр Р., Ли Х. и др. (2015). Регенерация сенсорных волосковых клеток требует локализованных взаимодействий между путями Notch и Wnt. Дев. Ячейка 34, 267–282.doi: 10.1016/j.devcel.2015.05.025

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Самараджиева, А., Жак, Б.Е., и Дабдуб, А. (2019). Терапевтический потенциал передачи сигналов wnt и notch и эпигенетическая регуляция регенерации сенсорных волосковых клеток млекопитающих. Мол. тер. 27, 904–911. doi: 10.1016/j.ymthe.2019.03.017

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ши Ф., Ху Л. и Эдж А. С. Б. (2013). Генерация волосковых клеток у новорожденных мышей за счет сверхэкспрессии β-катенина в Lgr5-положительных кохлеарных предшественниках. Проц. Нац. акад. науч. США 110, 13851–13856. doi: 10.1073/pnas.1219952110

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ши Ф., Ху Л., Жак Б. Э., Малвани Дж. Ф., Дабдуб А. и Эдж А. С. Б. (2014). β-катенин необходим для дифференцировки волосковых клеток в улитке. J. Neurosci. 34, 6470–6479. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4305-13.2014

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ши, Ф., Кемпфле, Дж. С., и Эдж, А. С. Б. (2012). Wnt-чувствительные стволовые клетки, экспрессирующие Lgr5, являются предшественниками волосковых клеток улитки. J. Neurosci. 32, 9639–9648. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1064-12.2012

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Shu, Y., Li, W., Huang, M., Quan, Y.-Z., Scheffer, D., Tian, ​​C., et al. (2019). Возобновление пролиферации в улитке взрослых мышей и регенерация волосковых клеток. Нац. коммун. 10:5530. doi: 10.1038/s41467-019-13157-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сон, Э.J., Ma, J.-H., Ankamreddy, H., Shin, J.-O., Choi, J.Y., Wu, D.K., et al. (2015). Законсервированная роль звукового ежа в тонотопической организации базилярного сосочка птиц и улитки млекопитающих. Проц. Нац. акад. науч. США 112, 3746–3751. doi: 10.1073/pnas.1417856112

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Тан, Ф., Чу, К., Ци, Дж., Ли, В., Ю, Д., Ли, К., и др. (2019). AAV-ie обеспечивает безопасный и эффективный перенос генов в клетки внутреннего уха. Нац.коммун. 10:3733. doi: 10.1038/s41467-019-11687-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Тан Д., Хе Ю., Ли В. и Ли Х. (2019). Wnt/β-катенин взаимодействует с путями FGF, чтобы способствовать пролиферации и пролиферации регенеративных клеток в невромасте боковой линии рыбок данио. Экспл. Мол. Мед. 51, 1–16. doi: 10.1038/s12276-019-0247-x.

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Тан, Д., Лин, К., Хе, Ю., Чай, Р.и Ли, Х. (2016). Ингибирование h4K9me2 снижает регенерацию волосковых клеток после потери волосковых клеток в боковой линии рыбок данио путем подавления сигнальных путей Wnt и Fgf. Перед. Мол. Неврологи. 9:39. doi: 10.3389/fnmol.2016.00039

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Wallis, D., Hamblen, M., Zhou, Y., Venken, K.J.T., Schumacher, A., Grimes, H.L., et al. (2003). Фактор транскрипции цинковых пальцев Gfi1, участвующий в лимфомагенезе, необходим для дифференцировки и выживания волосковых клеток внутреннего уха. Разработка 130, 221–232. doi: 10.1242/dev.00190

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Уолтерс, Б.Дж., Коак, Э., Дирман, Дж., Бейли, Г., Ямасита, Т., Куо, Б., и др. (2017). Взаимодействие in vivo между p27(Kip1), GATA3, ATOh2 и POU4F3 превращает несенсорные клетки в волосковые клетки у взрослых мышей. Cell Rep. 19, 307–320. doi: 10.1016/j.celrep.2017.03.044

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ван, Т., Chai, R., Kim, G.S., Pham, N., Jansson, L., Nguyen, D.-H., et al. (2015). Клетки Lgr5+ регенерируют волосковые клетки посредством пролиферации и прямой трансдифференцировки в поврежденных маточках новорожденных мышей. Нац. коммун. 6:6613. doi: 10.1038/ncomms7613

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Вакас М., Чжан С., Хе З., Тан М. и Чай Р. (2016). Роль передачи сигналов Wnt и Notch в регуляции регенерации волосковых клеток в улитке. Перед. Мед. 10, 237–249. doi: 10.1007/s11684-016-0464-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ву, Дж., Ли, В., Линь, К., Чен, Ю., Ченг, К., Сунь, С., и др. (2016). Совместная регуляция сигнальных путей Notch и Wnt способствует поддержке клеточной пролиферации и регенерации волосковых клеток в матках мышей. Науч. Реп. 6:29418. дои: 10.1038/srep29418

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ямамото, Н., Танигаки, К., Цудзи М., Ябэ Д., Ито Дж. и Хондзё Т. (2006). Ингибирование передачи сигналов Notch/RBP-J индуцирует образование волосковых клеток в улитках новорожденных мышей. Дж. Мол. Мед. (Берл) 84, 37–45. doi: 10.1007/s00109-005-0706-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Zarei, S., Zarei, K., Fritzsch, B., and Elliott, K.L. (2017). Антагонисты звукового ежа уменьшают размер и изменяют структуру внутреннего уха лягушки. Дев. Нейробиол. 77, 1385–1400. дои: 10.1002/днеу.22544

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чжан С., Лю Д., Донг Ю., Чжан З., Чжан Ю., Чжоу Х. и др. (2019). Поддерживающие клетки Frizzled-9 + являются предшественниками для образования волосковых клеток в постнатальной улитке мышей. Перед. Мол. Неврологи. 12:184. doi: 10.3389/fnmol.2019.00184

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чжан С., Чжан Ю., Дун Ю., Го Л., Чжан З., Шао Б., и другие. (2020). Нокдаун Foxg1 в поддерживающих клетках увеличивает трансдифференцировку поддерживающих клеток в волосковые клетки в улитке новорожденных мышей. Сотовый. Мол. Жизнь наук. 77, 1401–1419. doi: 10.1007/s00018-019-03291-2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Zhang, Y., Zhang, S., Zhang, Z., Dong, Y., Ma, X., Qiang, R., et al. (2020). Нокдаун Foxg1 в поддерживающих клетках Sox9+ увеличивает трансдифференцировку поддерживающих клеток в волосковые клетки в матке новорожденных мышей. Старение (Олбани, штат Нью-Йорк) 12, 19834–19851. doi: 10.18632/aging.104009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чжун, К., Фу, Ю., Пан, В., Ю, Дж. и Ван, Дж. (2019). Atoh2 и другие родственные ключевые регуляторы развития слухового сенсорного эпителия во внутреннем ухе млекопитающих: функция и взаимодействие. Дев. биол. 446, 133–141. doi: 10.1016/j.ydbio.2018.12.025

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Зинн, Э., Пакуре С., Хайчук В., Турунен Х.Т., Карвалью Л.С., Андрес-Матеос Э. и соавт. (2015). Реконструкция эволюционной линии вируса in silico дает эффективный вектор для генной терапии. Cell Rep. 12, 1056–1068. doi: 10.1016/j.celrep.2015.07.019

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.